Entstehung von TRK-Fusionstumoren

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Die Ausgangssituation

Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine1-3

NTRK-Gene und TRK-Proteine
  • Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK31,2
  • Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
  • TRKA, TRKB und TRKC1,2
  • Die TRK-Proteine
    • sind in der Zellmembran lokalisiert1-3
    • sind Rezeptoren für Signalmoleküle1-3
    • übermitteln Signale an den Zellkern1-3
    • lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege1-3
    • üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus1,2
  • Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems1,2

Der Fusionsprozess

Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen1,4,5

Entstehung NTRK-Gen-Fusion
  • TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert2,4,6,7
  • Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen4
  • Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar1,4,5
  • Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum4,5

Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:

Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben1,5

Die Folgen der NTRK Fusion

Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus1,3

TRK-Fusionsprotein
  • NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner1,2
  • Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt8
  • Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst1,2
  • Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert1,2

 

Eventuell auch für Sie interessant:

 

MAPK/ERK: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen / extracellular signal-regulated kinases (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen)

PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B

NTRK: Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase

  1. Amatu A et al. ESMO Open. 2016;1(2):e000023.
  2. Vaishnavi A et al. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.
  3. Uren RT, Turnley AM. Front Mol Neurosci. 2014;7(39). doi:10.3389/fnmol.2014.00039.
  4. Kumar-Sinha C et al. Genome Med. 2015;7:129. doi:10.1186/s13073-015-0252-1.
  5. Mertens F et al. Chromosomes Cancer. 2016;55(4):291-310.
  6. Latysheva NS et al. Mol Cell. 2016;63(4):579-592.
  7. Mahajan K, Mahajan NP. Nucleic Acids Res. 2015;43(22):10588-10601.
  8. Cocco E et al. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15: 731-747.

 

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