Entstehung von TRK-Fusionstumoren

Die Ausgangssituation

Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine^1-3

Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3^1,2
Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
TRKA, TRKB und TRKC^1,2
Die TRK-Proteine
- sind in der Zellmembran lokalisiert^1-3
- sind Rezeptoren für Signalmoleküle^1-3
- übermitteln Signale an den Zellkern^1-3
- lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege^1-3
- üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus^1,2
Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems^1,2

Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen^1,4,5

TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert^2,4,6,7
Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen⁴
Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar^1,4,5
Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum^4,5

Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:

Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben^1,5

Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus^1,3

NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner^1,2
Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt⁸
Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst^1,2
Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert^1,2

TRK-Fusionstumor

Nutzen von Genom-Profilanalysen

Testung auf TRK-Fusionstumore

MAPK/ERK: Mitogen-aktivierte Proteinkinasen / extracellular signal-regulated kinases (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen)

PI3K/AKT: Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B

NTRK: Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase

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