Aktualisierte Daten – 2. Interimsanalyse der IMbrave 150
Prof. Finn präsentierte eine aktualisierte OS-Analyse der IMbrave150 (medianes Follow-up 15,6 Monate)1 Ate+Bev zeigte das längste Überleben, das in einer Phase-III-Erstlinienstudie bei uHCC beobachtet wurde, mit einem medianen OS von 19,2 Monaten gegenüber 13,4 Monaten mit Sorafenib (P = 0,0009).1 Die mediane Ansprechdauer (DOR) mit Atezo + Bev gegen über Sorafenib betrug 18,1 Monate und 14,9 Monate, wobei die Überlebensrate nach 18 Monaten bei 52% bzw. 40% lag. Die ORR nach RECIST 1.1 betrug 30% (CR 8%; PR 22%; SD 44%) mit Atezo + Bev gegenüber 11% (CR <1%; PR 11%; SD 43%) mit Sorafenib. Ein höherer Anteil der Patienten in der Atezo + Bev-Gruppe im Vergleich zur Sorafenib-Gruppe berichtete über Nebenwirkungen vom Grad 3–4 (63% gegenüber 57%), schwerwiegende Nebenwirkungen (49% gegenüber 33%) und Nebenwirkungen, die zum Entzug einer Komponente führten (22%) vs. 12%) und UE, die zu einer Therapieunterbrechung führten (59% vs 44%).1
Für Patienten notiert - 2. Interimsanalyse der IMbrave 150
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren können schwere und tödliche autoimmunvermittelte Ereignisse verursachen2; mehrere Patientenuntergruppen wurden daher in der IMbrave150 Studie ausgeschlossen, u. a. Patienten mit Autoimmunerkrankungen.3 Sorafenib oder Lenvatinib bieten möglicherweise eine geeignete Behandlung für diese Population: Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden in der SHARP4 – und der REFLECT5-Studien nicht ausgeschlossen.
- Blutungsereignisse wurden bei 25% der mit Ate+Bev behandelten Patienten in der IMbrave 150 Studie berichtet, (vs. 17% mit Sorafenib); Patienten mit unbehandelten / unvollständig behandelten / kürzlich aufgetretenen Varizenblutungen und Patienten mit hohem Blutungsrisiko wurden von der Studie ausgeschlossen.3,6 Hypertonie trat häufiger mit Atezo + Bev im Vergleich zu Sorafenib in der IMbrave1503auf. Unter Sorafenib konnte schon früher gezeigt werden, dass eine Reihe von typischen Nebenwirkungen (HSHR, Diarrhoe, Hypertonie, Exantheme) mit einem besseren Gesamtüberleben korrlierten.6
- Die Auswertung der chinesischen Kohorte ergibt für den Sora-Arm ein mOS von 11,4 vs. 24,0 Monaten im Ate+Bev-Arm. Aufgrund der prozentualen Anteile der chinesischen Kohorte an der Gesamtkohorte (ca. ein Drittel) ergibt sich daraus, dass bei nicht-chinesischen Patienten das mOS im Sora-Arm länger als 13,4 Monate und im Ate+Bev-Arm kürzer als 19,2 Monate sein müssen. Dies verringert somit in der nicht-chinesischen Population den absoluten medianen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Ate+Bev vs. Sorafenib, d. h. er beträgt weniger als 5,8 Monate wie in der Gesamtpopulation.
- Die für die IO-Therapie geeigneten Patienten sind Gegenstand ständiger Debatten. Darüber hinaus wird auch die anschließende Sequenz systemischer Behandlungen viel diskutiert, da keine aktuellen Daten für die Sequenz nach Atezo + Bev vorliegen.
Sorafenib: Kontinuierliche Steigerung des Gesamtüberlebens über die Phase III-Studien hinweg
Seit der Zulassung im Jahr 2007 hat sich Sorafenib zum etablierten Behandlungsstandard bei uHCC entwickelt und diente konsequenterweise als Kontrollarm in mehreren RCTs, wodurch eine Fülle von Daten und Erfahrungen mit dieser Behandlung aufgebaut wurde.7 Eine systematische Überprüfung von 15 RCTs (9 Phase III und 6 Phase II) wurde beim ASCO GI vorgestellt, darunter 3755 Patienten, die in der ersten Linie mit Sorafenib behandelt wurden.7 Zwischen 2005 und 2018 verlängerte sich das mediane OS bei mit Sorafenib behandelten Patienten signifikant, mit einem mittleren OS von 10 Monaten über die Zeit in allen 15 Studien (95%) CI 8,7–11,3; P = 0,045). Während auch ein Trend zu einer verbesserten Ansprechrate im Laufe der Zeit zu sehen war, war dieser nicht signifikant und es gab keine Korrelation mit dem PFS. Diese Analyse zeigt, dass das Überleben mit Sorafenib in klinischen Studien im Laufe der Zeit gesteigert werden konnte, was auch unter Praxisbedingungen beobachtet wurde.
Ausweitung der systemischen Therapie auf frühere HCC-Stadien
Während des Kongresses trafen sich Experten aus den Bereichen interventionelle Radiologie, medizinische Onkologie und Hepatologie, um ihre Perspektiven zur Verwendung systemischer Wirkstoffe in früheren HCC-Stadien zu erörtern und zu besprechen, z. B. anstelle oder in Kombination mit lokoregionären Therapien.8 Die Referenten betonten die Bedeutung der Erhaltung der Leberfunktion und sprachen sich gegen eine „TACE beyond Progression“-Strategie aus. Angesichts der Fortschritte bei den systemischen Behandlungsoptionen war Prof. Finn der Ansicht, dass es jetzt an der Zeit sei, TACE im Vergleich zu neuen systemischen Therapien zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf Patienten liege, die nicht gut auf TACE ansprechen, z. B. Patienten mit großen multifokalen Tumoren.8
Was gibt es zu der Kombination TACE+Sorafenib zu sagen?
The median follow-up period was 33,4 (range, 0,1-110,7 months) for all randomized patients.
Die finale Analyse der TACTICS-Studie, in der TACE + Sorafenib im Vergleich zu TACE allein bei Patienten mit uHCC untersucht wurde, wurde vorgestellt:9 * In dieser Studie waren eindeutige Kriterien für das Fortschreiten des Tumors festgelegt, wobei als „unTACEable progression“ ein unbehandelbares Fortschreiten des Tumors, die Verschlechterung zu Child-Pugh C oder das Auftreten einer Gefäßinvasion / extrahepatischen Ausbreitung definiert war. Die Endanalyse zeigte ein signifikant besseres PFS im Kombinationsarm (22,8 Monate gegenüber 13,5 Monaten; HR 0,66 (95% KI 0,47-0,94)), was frühere Ergebnisse bestätigte. Für den co-primären Endpunkt OS ergab sich ein numerisch längeres medianes OS von 36,2 Monaten mit TACE + Sorafenib gegenüber 30,8 Monaten mit TACE allein (HR 0,86 (95% KI 0,61- 1,22). Prof. Kudo hob die Herausforderung hervor, den OS-Endpunkt zu erreichen, da ein höherer Anteil der Patienten in der alleinigen TACE-Gruppe während der Nachbeobachtung eine Krebsbehandlung erhielt (76,3% gegenüber 58,8% mit TACE + Sorafenib). 50% der Patienten erhielten nach alleiniger TACE Sorafenib. Die Autoren kommentierten, dass diese nachfolgenden Behandlungen den OS-Nutzen von TACE + Sorafenib wahrscheinlich verwässert haben.
*Sorafenib Nexavar ist angezeigt zur Behandlung des Leberzellkarzinoms.19
Was gibt es zu der Kombination Rego + Pembro zu sagen?
Die Ergebnisse der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der Phase Ib für Regorafenib (80 mg / Tag) plus Pembrolizumab als Erstbehandlung bei uHCC ** wurden beim ASCO GI10 als Zwischenanalyse mit Datenstand vom 10. November 2020 vorgestellt. Von den 21 für eine Beurteilung des Ansprechens auswertbaren Patienten wiesen 3 (14%) eine PR und 15 (71%) eine SD auf. Die DCR beträgt somit 85%. 2 Patienten hatten eine primäre Progression. Es traten keine unerwarteten Sicherheitssignale auf. Die Dosis von 80mg Regorafenib pro Tag in Kombination mit Pembrolizumab wird weiter untersucht.
** Regorafenib ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hepazozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.15
Was gibt es zu der Kombination Rego + Pembro zu sagen?
Mit der kürzlich erfolgten Zulassung der Kombinationstherapie von Atezolizumab + Bevacizumab als der dritten Option (neben Sorafenib und Lenvatinib) für die Erstlinientherapie des uHCC12 stehen Ärzte nun vor der Herausforderung, eine geeignete Zweitlinientherapie auszuwählen.13 Prof. Yoo und Kollegen präsentierten Daten aus einer multizentrischen Studie in Korea, Hongkong und Singapur, die retrospektiv die klinischen Ergebnisse von Patienten mit uHCC analysierten, deren Krankheit unter Atezolizumab + Bevacizumab in der ersten Linie fortschritt.14 Die Mehrheit der Patienten erhielt anschließend Sorafenib (59%) oder Lenvatinib *** (39%), wobei ein Patient (2%) Cabozantinib erhielt. Während das mediane PFS mit Lenvatinib signifikant länger war als mit Sorafenib (6,1 Monate gegenüber 2,5 Monaten; P = 0,004), gab es keinen signifikanten Unterschied im medianen OS (16,6 Monate gegenüber 11,2 Monaten; P = 0,347).
*** Lenvima ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben.
Abkürzungen: AE, adverse event; ASCO GI, American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; Ate+Bev, Atezolizumab + Bevacizumab; CI, confidence interval; CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; DOT, duration of treatment; LRT, locoregional therapy; MTD, maximum tolerated dose; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PR, partial response; RCT, randomized controlled trial; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stable disease; TACE, transarterial chemoembolization; TEAE, treatment-emergent adverse event; uHCC, unresectable hepatocellular carcinoma.
