Immuntherapie bei NASH-induziertem HCC

Zusammenfassung und Interpretation der Publikation von Pfister D. et al. in Nature (2021)

 

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

 

Präklinische Befunde – Ergebnisse aus Studien mit Mäusen:

In Tiermodellen einer NASH wurde die Akkumulation von bestimmten T-Zellpopulationen (CD8+ PD1+) gefunden, die dysfunktional sind. Diese Zellen waren nicht in der Lage, Krebszellen zu eliminieren und den antitumoralen Effekt einer Immuntherapie zu aktivieren. Demzufolge kam es trotz anti-PD1-gerichteter Immuntherapie nicht zu einer Tumorregression, was anzeigt, dass die Tumor-Immunsurveillance gestört ist.

Weiterhin blieb das Ausmaß der Leberschädigung unter Therapie unverändert, während gleichzeitig eine verstärkte Fibrose beobachtet wurde.

Gab man anti-PD1-Therapien bei diesen Mäusen prophylaktisch, steigerte sich sogar die Inzidenz von NASH-HCC. Die Elimination dieser bestimmten dysfunktionalen T-Zellen stoppte wiederum die HCC-Entwicklung, was darauf hindeutet, dass eben diese Zelltypen die Entstehung des NASH-HCC vermitteln, anstatt die Immunüberwachung zu aktivieren.

Im Gegensatz dazu reagierten andere (Nicht-NASH)-HCC-Mausmodelle auf die Anti-PD1-Immuntherapie mit einer Tumorregression, was darauf hindeutet, dass das fehlende Ansprechen auf die Immuntherapie beim NASH-induzierten HCC spezifisch für diese besonderen Zellpopulationen ist, die mit NASH-HCC assoziiert sind. Offensichtlich liegt bei einer NASH keine effiziente Antitumorüberwachung im Rahmen der HCC-Immuntherapie vor und diese scheint sogar eher kontraproduktiv zu sein.

In entsprechenden menschlichen hepatischen T Zellen von Patienten mit NASH bzw. NAFLD wurden ähnliche phänotypische und funktionale Profile wie im Mausmodell gefunden.

Metaanalyse aus 3 klinischen Phase III-Studien bewertet Bedeutung der Immuntherapie bei NASH-HCC:

Um die in den Tiermodellen gestörte Immunüberwachung bei NASH-HCC unter einer Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Behandlung zu untersuchen, führten Pfister et al. eine Metaanalyse von drei großen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien mit Immuntherapien an über 1.600 Patienten mit fortgeschrittenem HCC (CheckMate-459, IMbrave150 und KEYNOTE-240) durch.

Obwohl die Immuntherapie das Überleben in der Gesamtpopulation verbesserte (Hazard Ratio (HR) 0,77; 95% -Konfidenzintervall (CI) 0,63–0,94)*, war das Überleben bei Patienten mit HBV-bedingtem HCC (n = 574; P = 0.0008) und HCV-bedingtem HCC (n = 345; P = 0,04)* jeweils im Studienarm überlegen (n = 574; P = 0,0008)*. Dies galt jedoch nicht für Patienten mit nicht-viralem HCC (n = 737; P = 0,39)*.

Patienten mit viraler Ätiologie (HBV- oder HCV-Infektion) des HCC zeigten einen Nutzen aus der Checkpoint-Hemmung (HR 0,64; 95% CI 0,48–0,94), Patienten mit HCC durch nicht-virale Ätiologie zeigten diesen Nutzen nicht (HR 0,92; 95) % CI 0,77–1,11; P der Wechselwirkung = 0,03). Siehe Kästchen-Markierung in nachstehender Tabelle*(Fig.4):

 

Viral vs. non-viral HCC

 

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Diese Daten zeigen, dass nicht-viral verursachtes HCC, darunter NASH-HCC, wahrscheinlich weniger gut auf die Immuntherapie anspricht.

Die gleiche Analyse wurde auch nur für die beiden mit Sorafenib als Kontrollarm durchgeführten Erstlinienstudien (ImBrave-150; Checkmate-459) durchgeführt und die gleichen Ergebnisse wurden gefunden.

Um den spezifischen Effekt von anti-PD(L)1-immunotherapien in Bezug auf die zugrundeliegende NAFLD zu untersuchen, wurden 130 Patienten mit einem HCC (Patienten mit NAFLD n = 13; Patienten mit anderen Ätiologien n = 117) ausgewertet[1]. Eine NAFLD war mit einem kürzeren medianen Gesamtüberleben nach einer Immuntherapie assoziiert (5,4 Monate (95% CI 1.8–9.0 Monate) versus 11,0 Monate (95% CI 7.5–14.5 Monate); P = 0.023) im Vergleich zu anderen Ätiologien. Auch in einer Validierungskohorte[2] von 118 Patienten mit HCC, die mit PD(L)1-gerichteten Immuntherapien behandelt wurden (Patienten mit NAFLD n = 11; Patienten mit anderen Ätiologien n = 107) war eine NAFLD wiederum mit einem reduzierten Gesamtüberleben assoziiert (medianes OS 8,8 Monate bei NAFLD, 95% CI 3.6–12.4 Monate im Vergleich zu 17,7 Monaten, 95% CI 8.8–26.5 Monate; P = 0.034) bei anderen Ätiologien des HCC.

 

[1] Patients with liver cirrhosis and advanced-stage HCC treated with PD(L)1-targeted immune checkpoint blockers from 12 centres in Austria, Germany, Italy, and Switzerland were included.

[2] A multi-institutional dataset that included 427 patients with HCC treated with immune checkpoint inhibitors between 2017 and 2019 in 11 tertiary-care referral centres specialized in the treatment of HCC was analysed.

 

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Anmerkungen von Josep M. Llovet (Koautor der Publikation)**

„Die Analyse [Metaanalyse der 3 klinischen Phase III Studien: KN-240, IMbrave-150, CM-459] zeigt, dass diese Immuntherapien bei HCC (verursacht durch Hepatitis B- und C-Viren) wirksam sind, jedoch das Überleben von Patienten mit nicht-viraler Pathogenese des HCC nicht erhöhen. Diese Entdeckung hat klinische Auswirkungen - bei der Behandlung von Patienten mit HCC mit diesen Ursachen - sowie Auswirkungen aus Forschungssicht.“

„Kurzfristig müssen wir die Anwendung der Immuntherapie bei Patienten mit nicht-viraler Pathogenese des HCC genauer prüfen und zugelassene therapeutische Alternativen (Tyrosinkinase-Inhibitoren) in Betracht ziehen. Außerdem benötigen wir klinische Studien, in denen neue therapeutische Kombinationen für Patienten mit nicht-viraler Pathogenese des HCC bewertet werden. Tatsächlich liefert das in dieser Studie gewonnene experimentelle Wissen die Grundlage für das Design von Kombinationsbehandlungen, um die derzeitigen Einschränkungen zu überwinden und das Überleben dieser Patienten zu verbessern “, bemerkt Josep M. Llovet.

Weitere diesbezügliche Befunde

Die OS-Subgruppenanalyse aus der ImBrave-150 allein zeigt ebenfalls, dass die Wirksamkeit von Atezolizumab/Bevacizumab vs. Sorafenib bei Hepatitis-Genese hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens signifikant zugunsten der Kombination ausgeht, wogegen bei nicht-viraler Genese kein Unterschied zu sehen ist (aus IQWiG-Bericht zur Nutzenbewertung von Atezolizumab beim HCC – Nr. 10 Link: https://www.iqwig.de/download/a20-97_atezolizumab_nutzenbewertung-35a-sgb-v_v1-0.pdf?rev=188219). Letzteres geht auch aus dem Forest-Plot der auf dem EASL HCC-Summit im Februar präsentierten aktualisierten Subgruppenanalyse hervor.

 

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Was bedeutet das nun für die tägliche Praxis?

  • Es gibt Hinweise darauf, dass Immuntherapien bei HCC mit viraler Pathogenese (HBV/HCV) zwar wirksam sind, jedoch das Überleben von Patienten mit nicht-viraler Pathogenese des HCC im Vergleich zu einer Therapie mit Sorafenib nicht erhöhen.
  • Die Metaanalyse, die ja virale vs. nicht-virale Genese vergleicht, wird auch durch zwei ergänzende Analysen (mit Patientendaten aus der Versorgungsrealität verschiedener Zentren) speziell für NASH vs. andere Ätiologien unterstützt, die kürzere OS-Zeiten bei einer NASH-Ätiologie im Vergleich zu anderen HCC-Ätiologien ergaben.
  • Allerdings sollte diese wichtige und hochrangig publizierte Arbeit von 110 Forschern und Klinikern aus 82 Einrichtungen aus mehreren Ländern (mit starker Vertretung deutscher TL) dazu führen, dass bei Vorliegen einer nicht-viralen Ätiologie eines HCC im Allgemeinen und einer NASH im Besonderen, die Indikation für eine Immuncheckpoint-Therapie besonders sorgfältig gestellt wird.
  • Der Einsatz von Immuntherapien ist daher für HCC-Patienten mit nicht-viraler Pathogenese (insbesondere NASH) differenziert zu betrachten und es sind Alternativen (TKI) in Betracht zu ziehen. In der täglichen Praxis werden bei der Entscheidungsfindung zur Erstlinientherapie neben den Ergebnissen zum Gesamtüberleben natürlich auch die zum PFS, Ansprechen, zum Toxizitätsprofil und nicht zuletzt zur Lebensqualität mit einbezogen. Diese Endpunkte waren in der Imbrave 150 Studie signifikant zugunsten der Therapie Atezo+Bevaci ausgefallen.
  • Auch die Nebenwirkungen der Immuncheckpoint Inhibitoren sind in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen, u.a. untersucht in Martins F et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance, und erfordern eine sorgfältige Indikationsstellung.

Literatur:

*D. Pfister et al. 2021 Nature: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03362-0.pdf

**Kommentar von Josef M. Llovet: https://www.miragenews.com/study-in-nature-concludes-immunotherapy-is-less-533811/