Post-Neoadjuvanz
beim Mamma-
karzinom

CREATE-X und OlympiA: Das sagen die Daten

 

Patientinnen mit frühem Mammakarzinom, die gut auf eine primäre systemische Therapie ansprechen, zeigen bessere Überlebensdaten als Patientinnen mit Residualtumoren. Wird eine pathologische Komplettremission beobachtet, ist dies mit einer deutlich besseren Prognose assoziiert. Das gilt vor allem für Tumoren mit aggressiver Tumorbiologie – wie Triple-negatives (triple-negative breast cancer, TNBC) und HER2-positives Mammakarzinom. Auf Basis dieser Erkenntnis wurden post-neo-adjuvante Therapiekonzepte entwickelt. So können für Brustkrebs-Patientinnen mit einem hohen Rezidiv-Risiko nach neo-adjuvanter Standardtherapie post-neo-adjuvante Therapien eine geeignete weitere Behandlungsoption darstellen – ein Ansatz, der aktuell in etlichen Studien getestet wird. Die Phase-III-Studien CREATE-X und OlympiA repräsentieren zwei dieser Arbeiten.

 

  • In der Studie CREATE-X verlängerte eine post-neo-adjuvante Capecitabin-Therapie sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben von HER2-negativen (32,2% mit Triple-negativer Erkrankung) Mammakarzinom-Patientinnen mit ungünstiger Prognose signifikant gegenüber Placebo.
  • In der Studie OlympiA war eine 1-jährige post-neo-adjuvante Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Olaparib von Patientinnen mit frühem, HER2-negativem Brustkrebs, bei denen eine BRCA1 oder BRCA2-Keimbahnmutation nachgewiesen wurde (82,2% mit Triple-negativer Erkrankung) und die ein hohes Rezidiv-Risiko zeigten, mit einem längeren invasiv-krankheitsfreien Überleben assoziiert. OlympiA untersuchte als erste Studie Wirksamkeit und Sicherheit eines PARP-Inhibitors bei Patientinnen mit frühem, HER2-negativem Mammakarzinom und BRCA-Mutation.

 

Norikazu Masuda et al. (Osaka, Japan) schlossen in die multizentrische Phase-III-Studie CREATE-X 910 Patientinnen mit HER2-negativem invasiven Residual-Mammakarzinom nach neo-adjuvanter Chemotherapie (mit Anthrazyklinen, Taxanen oder beidem) ein. Die Patientinnen waren im Median 48 (25-74) Jahre alt. Etwa 40% hatten Brustkrebs im Stadium IIIA oder IIIB, und 32,2% eine Triple-negative Erkrankung.

 

Per Zufallsprinzip wurde rund die Hälfte der Patientinnen einer Standardbehandlung nach der Operation mit dem Zytostatikum Capecitabin oder ohne (die Kontroll-Gruppe erhielt eine postoperative Standardtherapie) zugewiesen. Der primäre Endpunkt umfasste das krankheitsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten unter anderem das Gesamtüberleben.

 

Das Ergebnis der vordefinierten Zwischenanalyse entsprach dem primären Endpunkt, was zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte.

 

In der endgültigen Analyse wurde in der Capecitabin-Gruppe ein längeres krankheitsfreies Überleben als in der Kontrollgruppe beobachtet. So waren unter Capecitabin 74,1% der Patienten nach 5 Jahren am Leben und frei von Rezidiven oder Zweitkrebs, in der Kontrollgruppe waren es 67,6% [Hazard Ratio (HR) für Rezidiv, Zweitkrebs oder Tod 0,70; 95% Konfidenzintervall (KI) 0,53 - 0,92; p=0,01]. Auch mit Blick auf den zweiten Endpunkt zeigte sich, dass die Patientinnen unter Capecitabin von einem längeren Gesamtüberleben profitierten (89,2% vs. 83,6% der Patienten waren nach 5 Jahren noch am Leben; HR für Tod 0,59; 95% KI 0,39 - 0,90; p=0,01).

 

Bei den Patienten mit Triple-negativer Erkrankung betrug die Rate des krankheitsfreien Überlebens in der Capecitabin Gruppe 69,8% versus 56,1% in der Kontrollgruppe (HR für Rezidiv, Zweitkrebs oder Tod 0,58; 95% KI 0,39 - 0,87). Die Gesamtüberlebensrate lag entsprechend bei 78,8% gegenüber 70,3% (HR für Tod 0,52; 95 % KI 0,30 - 0,90).

 

In puncto Sicherheit war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis unter Capecitabin das Hand-Fußsyndrom (73,4%).

 

Andrew N.J. Tutt et al. (London, England) randomisierten in der multinationalen OlympiA Phase-III-Doppelblindstudie 1.836 Patientinnen (6 davon waren Männer) – die an einem frühen Hochrisiko-HER2-negativen Brustkrebs erkrankt waren – entweder auf den oralen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor Olaparib oder Placebo, jeweils für die Dauer eines Jahres. Bei allen Patientinnen lagen Keimbahnmutationen in den BRCA1- und/oder -BRCA2 Genen vor: 72,3% wiesen Mutationen im BRCA1-Gen auf und 27,2% BRCA2-Mutationen, bei einigen wenigen wurden Mutationen in beiden Genen nachgewiesen (n = 7). Ein Großteil hatte eine Triple-negative Erkrankung (82,2%).

 

Die Patientinnen hatten zuvor eine lokale Behandlung und eine neo-adjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten. Der Altersmedian lag bei 42 (36–49) bzw. 43 (36–50) Jahren in der Verum- bzw. Kontroll-Gruppe. Als primärer Endpunkt wurde das invasiv-krankheitsfreie Überleben definiert.

 

Bei einer vordefinierten ereignisgesteuerten Zwischenanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren hatten nach 3 Jahren 85,9% der Patientinnen aus der Olaparib-Gruppe den primären Endpunkt erreicht und 77,1% in der Placebogruppe [Unterschied: 8,8 Prozentpunkte; 95% Konfidenzintervall (KI) 4,5 - 13,0; Hazard Ratio (HR) für invasive Erkrankung oder Tod 0,58; 99,5% KI 0,41 - 0,82; p<0,001]. Das Überleben ohne Fernmetastasen lag nach 3 Jahren bei 87,5% unter Olaparib und bei 80,4% unter Placebo (Unterschied: 7,1 Prozentpunkte; 95% KI 3,0 - 11,1; HR für Fernmetastasen oder Tod 0,57; 99,5% KI 0,39 - 0,83; p<0,001). Olaparib war mit weniger Todesfällen assoziiert, verglichen mit Placebo (n=59 vs. 86; HR 0,68; 99% KI 0,44 - 1,05; p=0,02); allerdings erreichte der Gruppen-Unterschied bei einer Zwischenanalyse keine Signifikanz (bei einem Grenzwert für p-Wert <0,01).

 

Die Sicherheitsdaten entsprachen den bekannten Nebenwirkungen von Olaparib: Es traten keine übermäßigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse auf.