Androgensuppression und Bestrahlung beim lokal fortgeschrittenen PCa – Gibt es eine bestmögliche AS-Dauer?
 

Lokal fortgeschrittenes PCa: Sind 18 Monate AS mit RT und eine Zugabe von Zoledronsäure optimal?

 

FÜR SIE GELESEN!

 

6-monatige oder 18-monatige Androgensuppression (AS), jeweils plus Strahlentherapie (RT) mit kurativer Intension– von welcher Therapiedauer profitieren Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven Prostatakrebs mehr? Und hemmt eine zusätzliche Gabe von Zoledronsäure die Entwicklung von Knochenmetastasen? Diesen Fragestellungen ging eine Arbeitsgruppe um James W Denham (Newcastle, Australien) in der multizentrischen, randomisierten, offenen, First-line Phase-III-Studie TROG 03.04; RADAR in einem 2x2 faktoriellen Design nach. Jetzt liegen die 10-Jahres-Ergebnisse vor.

 

Summary

 

Wie lange Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs (PCa) idealerweise mit einer kurativen Androgensuppression (AS) plus Strahlentherapie (Radiotherapy; RT) behandelt werden sollten, ist trotz intensiver Forschung immer noch unklar. Zoledronsäure hat sich als wirksam bei der Prävention eines AS-induzierten Knochenverlustes erwiesen. Noch offen ist dagegen, inwieweit das Bisphosphonat bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa dazu beitragen kann, die Entstehung von Knochenmetastasen im hormonsensitiven Stadium zu verhindern.

 

Die multizentrische, randomisierte, open-label, First-line Phase-III-Studie Randomised Androgen Deprivation And Radiotherapy (TROG 03.04; RADAR) untersuchte mit einem 2x2 faktoriellen Design, ob eine zusätzliche 12-monatige adjuvante AS bzw. eine 18-monatige Gabe von Zoledronsäure oder beides die Ergebnisse von Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven PCa verbessern kann, die 6 Monate lang eine AS und eine RT erhielten.

 

Zwischen dem 20. Oktober 2003 und dem 15. August 2007 wurden 1.071 erwachsene Patienten aus 23 Zentren in Australien und Neuseeland mit einem lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven PCa [Tumorstadium: T2b, N0 M0 oder T2a, N0 M0, vorausgesetzt, der Gleason-Score war ≥7 und der Ausgangswert des prostataspezifischen Antigens (PSA) ≥10µg/l] in die RADAR-Studie aufgenommen. Die Arbeitsgruppe teilte die Patienten per Zufallsprinzip in einem 2x2 faktoriellen Design 1:1:1:1 in vier Behandlungsgruppen auf.

 

Die Studiengruppen bekamen:

 

  • eine 6-monatige neoadjuvante AS mit Leuprorelin (22,5 mg alle 3 Monate, intramuskulär) plus RT alleine [kurzzeitige AS (STAS)];
  • auf diese Behandlung folgte entweder eine weitere 12-monatige adjuvante AS mit Leuprorelin [22,5 mg alle 3 Monate, intramuskulär; intermediäre AS (ITAS)];
  • oder eine 18-monatige Zoledronsäure-Gabe (4 mg alle 3 Monate, intravenös), beginnend bei der Randomisierung (STAS plus Zoledronsäure);
  • oder beides (ITAS plus Zoledronsäure).

 

Alle Patienten erhielten zudem eine RT der Prostata und Samenblasen, beginnend mit dem Ende des fünften Monats der AS.

 

Als primärer Endpunkt wurde die Prostatakrebs-spezifische Mortalität definiert (Intention-to-treat-Analyse, ITT). Die Studie ist für die Nachbeobachtung abgeschlossen. Als sekundäres Ziel untersuchte die Studie, ob eine Bisphosphonat-Therapie dazu beiträgt, einige der unerwünschten Wirkungen der ADT zu verringern sowie Knochenmetastasen vorzubeugen Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um den Abschlussbericht zu den wichtigsten Endpunkten, vorgelegt von einer Arbeitsgruppe um James W Denham (Newcastle, Australien). Die mediane Nachbeobachtung betrug 10,4 Jahre [Interquartilsabstand (IQR) 7,9-11,7].

 

Das Ergebnis in Kürze

 

In der vorliegenden Studie erwies sich eine 18-monatige AS+RT als wirksamere Therapieoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven PCa gegenüber einer 6-monatigen AS+RT. Die Zugabe von Zoledronsäure zum Behandlungsschema AS machte zwar den AS-assoziierten Knochenschwund rückgängig, zeigte jedoch keinen Einfluss auf die Prostatakrebs-spezifische Mortalität. Des Weiteren verhinderte Zoledronsäure auch nicht das Auftreten von Knochenmetastasen.

 

Das Ergebnis in Zahlen

 

Die Gesamtzahl der Todesfälle betrug 375 (6AS+RT-Gruppe: 200 vs. 18AS+RT: 175). Von den Todesfällen waren 143 (38%) auf Prostatakrebs zurückzuführen (6AS+RT: 81 vs. 18AS+RT: 62). Bei der Analyse nach AS-Dauer lag die bereinigte kumulative Inzidenz der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität bei 13,3% (95%-KI 10,3-16,0) für 6AS+RT gegenüber 9,7% (7,3-12,0) für 18AS+RT – dies entsprach einer absoluten Differenz von 3,7% [95%-KI 0,3-7,1; Sub-Hazard Ratio (sHR) 0,70 (95%-KI 0,50-0,98), bereinigte Analyse: p=0,035].

 

Der Zusatz von Zoledronsäure hatte keinen Einfluss auf die Prostatakrebs-spezifische Mortalität; die bereinigte kumulative Inzidenz der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität betrug 11,2% (95%-KI 8,7-13,7), wenn die Patienten Zoledronsäure erhielten, gegenüber 11,7% (9,2-14,1), wenn die Patienten keine Zoledronsäure bekamen. Das entspricht einer absoluten Differenz von 0,5% [(95%-KI -3,8 bis 2,9); sHR 0,95 (95%-KI 0,69-1,32), bereinigte Analyse: p=0,78].

 

Sicherheit

 

Obwohl die Sicherheitsanalyse für diese 10-Jahres-Analyse nicht vorab definiert wurde, trat seit dem letzten Studienbericht ein neues schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (UE) auf. Bei diesem UE handelte es sich um eine Osteonekrose des Unterkiefers bei einem Patienten, der 18 Monate lang AS plus Zoledronsäure erhielt. Dadurch erhöhte sich die Anzahl der schwerwiegenden UEs auf 3 (<1% von 530 Patienten mit Zoledronsäure, die in die Sicherheitspopulation eingeschlossen wurden). Die Gesamtzahl der arzneimittelbedingten schwerwiegenden UEs lag damit bei 12 (1% von allen 1.065 Patienten der Sicherheitspopulation). Therapiebedingte Todesfälle traten keine auf.

 

Ausblick

 

Die Ergebnisse der RADAR- als auch der französisch-kanadischen Prostatakrebsstudie IV (PCS-IV) deuten ferner darauf hin, dass eine 18-monatige AS mit mäßiger Eskalation der Strahlendosis eine wirksame und verträglichere Option sein könnte als eine länger andauernde AS (36 Monate) für Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa, einschließlich derjenigen mit mittlerem und hohem Risiko.

 

Details

Hintergrund

 

Wie lange eine AS an der Seite der RT bei der kurativen Behandlung von lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt werden sollte, ist nach drei Jahrzehnten Forschung immer noch unklar. So erwies sich zunächst eine Strahlentherapie der Prostata bis zu einer Dosis von 66 Gy bei einem Großteil der Patienten (87%) 10 Jahre nach der Therapie als ineffektiv – denn die Patienten zeigten ein Rezidiv, entwickelten Metastasen oder verstarben. Ab dem Jahr 2000 veränderte sich die Situation zum Positiven. Unter anderem ist es seitdem möglich, Patienten an der Prostata höhere Strahlendosen zu verabreichen und dabei gleichzeitig gesundes umliegendes Gewebe zu schonen.

 

Ein anderes Bild zeichnet die AS. Bei dieser Therapieform wurden keine vergleichbaren Fortschritte erzielt. Die Dauer der neoadjuvanten AS variiert zwischen 3 und 8 Monaten. Patienten mit einem Hochrisiko-PCa erhalten nach der RT eine adjuvante AS über einen Zeitraum von 6 bis 36 Monaten. Bis 2009 galt eine 36-monatige adjuvante AS nach Strahlentherapie der Prostata und den Lymphknoten des Beckens als wirksamste Behandlung eines lokal fortgeschrittenen und Hochrisiko-PCa. Allerdings: Trotz der mit der AS assoziierten Toxizität und den in Patient Reported Outcomes (PRO) berichteten UEs wird diese Therapiestrategie weltweit weiterhin eingesetzt. Indessen zeigte in der PCS-IV-Studie aus dem Jahr 2018 eine 18-monatige AS plus RT deutlich weniger negative PRO als eine 36-monatige alleinige AS.

 

Wie lange sollte eine AS bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs und einem Hochrisiko-PCa idealerweise verabreicht werden, damit die Toxizität moderat bleibt und die Lebensqualität der Patienten möglichst wenig beeinträchtigt wird? Diese Fragestellung hat in der PCa-Forschung gerade Hochkonjunktur.

 

Die RADAR-Studie

 

Ein Nachteil der AS ist, dass sie den Knochen angreift und daher mit einem Knochenverlust einhergehen kann. Das Bisphosphonat Zoledronsäure wirkt knochenprotektiv. Unklar ist allerdings, inwieweit ein Bisphosphonat der Entwicklung von Knochenmetastasen bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven PCa entgegenwirken kann. Im Jahr 2003 nahm die Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) die erfolgreichste Behandlungsgruppe ihrer Studie 96.01 – Patienten, die 6 Monate neoadjuvante AS vor und parallel zur RT (STAS) erhielten– als Kontrollgruppe für die nächste Untersuchung, die RADAR-Studie:

 

Die multizentrische, randomisierte, open-label, First-line Phase-III Studie RADAR untersuchte als primäres Ziel die Fragestellung, ob eine mittlere Dauer der adjuvanten AS (ITAS) einer Kurzzeit-AS (STAS) in Bezug auf die Prostatakrebs-spezifische Sterblichkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa überlegen ist, ohne jedoch die Lebensqualität zu beeinträchtigen. Als sekundäres Ziel untersuchte die Studie, ob eine Bisphosphonat-Therapie dazu beiträgt, einige der unerwünschten Wirkungen der ADT zu verringern sowie Knochenmetastasen im hormonsensitiven Stadium vorzubeugen. Aus diesem Grund verwendete die RADAR-Studie ein 2×2 faktorielles Design, um festzustellen, ob 12 Monate adjuvante AS oder eine 18-monatige Gabe von Zoledronsäure, oder beides, die Ergebnisse von Patienten mit einer STAS verbessert.

 

Nachdem es zunächst zu statistischen Schwierigkeiten bei der Auswertung der Studie kam, da die beiden Variablen Zoledronsäure-Therapie und der Gleason-Score des Primärtumors beim Schwellenwert von ≤7 vs. >7 gegenseitig beeinflussten (siehe 2014 im The Lancet Oncology publizierter vorläufiger Studienbericht der RADAR-Studie), verlor sich diese nicht erklärbare Beobachtung im Follow-up und die Behandlungsgruppen konnten wie geplant zusammengefasst und analysiert werden: 6-monatige AS ± 18-monatige Zoledronsäure-Therapie vs. 18-monatige AS ± 18-monatige Zoledronsäure-Therapie. Jetzt legte ein Team um James W Denham (Newcastle, Australien) die Ergebnisse des 10-Jahres Follow-ups der RADAR-Studie vor.

 

Fragestellung & Methodik

 

Die in die RADAR-Studie eingeschlossenen erwachsenen Patienten waren an einem lokal fortgeschrittenen PCa erkrankt – entweder Tumorstadium T2b-4, N0 M0 oder T2a, N0 M0, vorausgesetzt, der Gleason-Score war ≥7 und der Ausgangswert des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) ≥10µg/l. Die Arbeitsgruppe randomisierte die Patienten in einem 2×2 faktoriellen Design computergeneriert (unter Verwendung der Minimierungstechnik und stratifiziert nach Studienzentrum, PSA-Ausgangswert, klinischem Tumorstadium, Gleason-Score und Verwendung eines Brachytherapie-Boosts) in einem Verhältnis von 1:1:1:1 auf vier Behandlungsgruppen. Die Patienten der Behandlungsgruppen erhielten 6 Monate lang eine neoadjuvante AS mit Leuprorelin (22,5mg alle 3 Monate, intramuskulär) und eine Strahlentherapie alleine (STAS); auf diese Behandlung folgte entweder eine weitere 12-monatige adjuvante AS mit Leuprorelin (22,5mg alle 3 Monate, intramuskulär; intermediäre AS [ITAS]), oder parallel mit einer 18-monatigen Zoledronsäure-Gabe (4mg alle 3 Monate, intravenös), beginnend mit dem Zeitpunkt der Randomisierung (STAS plus Zoledronsäure); oder beides (ITAS plus Zoledronsäure). Alle Patienten bekamen eine RT der Prostata sowie der Samenblasen, beginnend mit dem Ende des fünften AS-Monats; die Dosierungsoptionen waren 66, 70 und 74 Gy in 2-Gy-Fraktionen pro Tag oder 46 Gy in 2-Gy-Fraktionen, gefolgt von einer hochdosierten Brachytherapie-Dosis-Steigerung von 19,5 Gy in 6,5-Gy-Fraktionen.

 

Die Endpunkte

 

Der primäre Endpunkt war die Prostatakrebs-spezifische Mortalität gemäß ITT-Analyse. Die Prostatakrebs-spezifische Mortalität umfasste den Tod im Zusammenhang mit einem fortschreitenden metastasierten PCa oder einem rezidivierenden Primärkrebs, der eine Harnwegsobstruktion verursachte, ohne dass eine andere nicht damit assoziierte Ursache identifiziert werden konnte. Als sekundäre Endpunkte definierte die Arbeitsgruppe die Parameter Gesamtmortalität, Fernmetastasen, Knochenprogression, lokale Progression, Weichteilgewebsprogression, PSA-Progression sowie die Zeit bis zur Zweitlinientherapie.

 

Die Studie ist für die Nachbeobachtung abgeschlossen. Bei dem vorliegenden Bericht handelt es sich um den Abschlussbericht der wichtigsten Endpunkte.

 

Ergebnisse

 

Von den zwischen dem 20. Oktober 2003 und dem 15. August 2007 in 23 Behandlungszentren in Australien sowie Neuseeland untersuchten 2.273 Patienten wurden 1.071 in die Studie aufgenommen und in 4 Gruppen randomisiert: STAS-Gruppe (n=268); STAS + Zolendronsäure-Gruppe (n=268); ITAS-Gruppe (n=268) ITAS + Zoledronsäure-Gruppe (n=267). Die Basis-Charakteristika waren zwischen den Gruppen ähnlich verteilt.

 

Der Anteil der Patienten mit protokollarischer Compliance, definiert als diejenigen, die 100% ihrer geplanten Dosis erhielten, betrug 99% (532 von 536) bei den Patienten mit 6-monatiger AS; 85% (456 von 535) bei denjenigen mit 18-monatiger AS und 77% (409 von 535) bei den Patienten mit Zoledronsäure.

 

Beim Daten-Cut-off am 31. August 2017, 10 Jahre nach der Randomisierung des letzten Patienten, lag das mediane Follow-up bei 10,4 Jahren (IQR 7,9-11,7). Insgesamt verstarben 375 Patienten [6-monatige AS+RT (6AS+RT): 200; 18AS+RT: 175]. 143 Todesfälle (38%) waren auf Prostatakrebs zurückzuführen (6AS+RT: 81; 18AS+RT: 62).

 

Zentrale Ergebnisse – in Kürze

 

Eine 18-monatige AS+RT war gegenüber einer 6-monatigen AS+RT bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen PCa mit einer geringeren Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität assoziiert. Hinsichtlich der Gesamtmortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

 

In den weiteren sekundären onkologischen Endpunkten – Fernmetastasen, Knochenprogression, Lokale Progression, PSA-Progression und zweite Therapielinie – erwies sich die 18AS+RT der 6AS+RT ebenfalls als signifikant überlegen. Eine Ausnahme bildete der Endpunkt Weichteilgewebsprogression.

 

Die Zugabe von Zoledronsäure zum Behandlungsschema AS machte zwar den AS-assoziierten Knochenschwund rückgängig, verhinderte jedoch keine Knochenmetastasen. Ebenso hatte die Zugabe von Zoledronsäure keinen Vorteil bezüglich der weiteren onkologischen Endpunkte PSA-Progression, lokale Progression, Fernmetastasen, Weichteilgewebsprogression, Übergang zur Kastrationsresistenz, Zweitlinientherapie oder Gesamtmortalität.

 

Ergebnisse – Der Blick auf die Zahlen

 

Prostatakrebs-spezifische-Mortalität

 

Nach 10 Jahren waren mehr Patienten mit 6AS+RT an ihrem PCa verstorben gegenüber denjenigen mit 18AS+RT. So betrug die kumulative Inzidenz der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität 13,3% (95%-KI 10,3-16,0) für die 6AS+RT-Gruppe und 9,7% (7,3-12,0) für die 18AS+RT-Gruppe. Das entspricht einer absoluten Differenz von 3,7% [95%-KI 0,3-7,1; sHR 0,70 (95%-KI 0,50-0,98)], bereinigte Analyse: p=0,035).

 

Gesamtmortalität

 

Bei der Gesamtmortalität gab es keine signifikanten Unterschiede: Die kumulative 10-Jahres-Inzidenz der Gesamtmortalität betrug 32,3% (95%-KI 28,4-36,0) für 6AS+RT und 28,0% (24,2-31,5%) für 18AS+RT [HR 0,83 (95%-KI 68-1,02)], bereinigte Analyse: p=0,081). Um einen Todesfall durch PCa innerhalb von 10 Jahren zu verhindern, müssen 27 Männer behandelt werden.

 

Fernmetastasen

 

Metastasen außerhalb der Prostataregion wie Knochen, Lymphknoten, diagnostiziert via Bildgebung

 

Fernmetastasen traten bei 293 Patienten auf (6AS+RT-Gruppe: 164 vs. 18AS+RT-Gruppe: 129). Die kumulative 10-Jahres-Inzidenz betrug 27,5% (95%-KI 23,9-31,0%) in der 6AS+RT-Gruppe und 20,7% (17,6-23,9%) in der 18AS+RT-Gruppe [sHR 0-71 (95%-KI 0,56-0,90), bereinigte Analyse: p=0,0044)].

 

Knochenprogression

 

Ossäre Metastasierung, meist im Achsenskelett oder außerhalb dieser Bereiche

Bei 229 Patienten wurden Knochenprogressionen festgestellt (6AS+RT-Gruppe: 135 vs. 18AS+RT Gruppe: 94). Die kumulative Inzidenz ergab 23,3% (95%-KI 20,0-26,7) für 6AS+RT und 15,8% (12,9-18,7) für 18AS+RT [sHR 0,63 (95%-KI 0,48-0,82), bereinigte Analyse: p=0,00071)].

 

Weichteilgewebsprogression

 

Nicht ossäre Metastasen, meist in den Lymphknoten, aber auch in der Lunge, Brustfell, Leber und Gehirn

 

Die längere AS-Dauer hatte keine Verringerung der Weichteilgewebsprogressionen zur Folge. Insgesamt beobachtete die Arbeitsgruppe 189 Weichteilgewebsprogressionen (6AS+RT-Gruppe: 101 vs. 18AS+RT-Gruppe: 88). Für 6AS+RT wurde eine kumulative Inzidenz von 16,5% (95%-KI 13,5-19,5) berichtet und für 18AS+RT von 14,1% [11,3-16,9; sHR 0,84 (95%-KI 0,63-1,12)], bereinigte Analyse: p=0,21).

 

Lokale Progression

 

Lokales PSA-Rezidiv, diagnostiziert durch digitale rektale Untersuchung, Bildgebung oder beides

 

Eine lokale Progression wurde bei 93 Patienten festgestellt (6AS+RT: 57 vs. 18AS+RT: 36). 7,9% (95%-KI 5,7-10,1) der Patienten in der 6AS+RT-Gruppe und 4,9% (3,0-6,8) Patienten in der 18AS+RT-Gruppe erlitten innerhalb von 10 Jahren eine lokale Progression [sHR 0-61 (95%-KI 0,40-0,93)], bereinigte Analyse: p=0,022).

 

PSA-Progression

 

436 Patienten erfuhren nach 10 Jahren eine PSA-Progression (6AS+RT-Gruppe: 246 vs. 18AS+RT-Gruppe: 94). Die kumulative Inzidenz lag nach 10 Jahren in der 6AS+RT-Gruppe bei 45,9% (95%-KI 41,9-49,9%) und in der 18AS+RT-Gruppe bei 34,0% [30,2-37,7; sHR 0,65 (95%-KI 0,54-0,79), bereinigte Analyse: p<0,0001)].

 

Zweite Therapielinie

 

366 Patienten (6AS+RT-Gruppe: 209 vs. 8AS+RT-Gruppe: 157) benötigten eine zweite Therapielinie. In der 6AS+RT-Gruppe erhielten 36,8% (32,9-40,6%) und bei den Patienten der 18AS+RT-Gruppe 26,6% (23,1-30,1%) innerhalb von 10 Jahren eine zweite Therapielinie [sHR 0,66 (95%-KI 0,53-0,81), bereinigte Analyse: p=0,00010)].

 

Post-hoc explorative Analysen:

 

Zeitdauer bis zur Kastrationsresistenz

 

In der explorativen Post-hoc-Analyse wurden 163 (45%) von 364 Patienten mit einer AS in der zweiten Therapielinie kastrationsresistent, nachdem die Erstlinientherapie versagt hatte (6AS+RT-Gruppe: 97 vs. 18AS+RT-Gruppe: 66). Von diesen 364 Männern wiesen 201 (55%) bereits vor Beginn der Zweitlinientherapie Fernmetastasen auf (6AS+RT-Gruppe: 111 vs. 18AS+RT: 90). Innerhalb von 10 Jahren wurde bei signifikant weniger Patienten der 18AS+RT-Gruppe eine Kastrationsresistenz festgestellt gegenüber der 6AS+RT-Gruppe [11,3% (95%-KI 8,7-13,9%) vs.17,1% (14,1-20,1); sHR 0,63 (95%-KI 0,46-0,86), bereinigte Analyse: p=0,004].

 

Eine weitere Post-hoc-Analyse ergab eine starke Korrelation zwischen der Zeitspanne bis zur Kastrationsresistenz und der Zeitdauer bis zur Prostatakrebs-spezifischen Mortalität. Die mediane Zeitspanne zwischen dem Übergang zur Kastrationsresistenz und der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität betrug 22 Monate (95%-KI 17-25).

 

Endpunkt metastasenfreies Überleben

 

Eine explorative Post-hoc-Analyse zeigte, dass mehr Patienten mit 18-monatiger AS+RT nach 10 Jahren ohne diagnostizierte Metastasen waren, gegenüber den Patienten mit 6AS+RT [10 Jahre metastasenfreies Überleben: 63,5% (95%-KI 59,8-67,4) vs. 55,9% (52,1-60,8); sHR 0,77 (95%-KI 0,65-0,92), bereinigte Analyse: p-Wert=0,0044]. Das metastasenfreie Überleben gilt als Surrogatendpunkt für das krankheitsspezifische Überleben und das Gesamtüberleben.

 

Post-hoc hypothesengenerierende explorative Analyse

 

In der post-hoc hypothesengenerierenden exploratorischen Analyse war eine 18AS+RT gegenüber einer 6AS+RT bei Patienten mit mittlerem und hohem Krankheitsrisiko signifikant seltener mit Fernmetastasen, Knochenprogression, einer klinischen Progression und PSA-Progression assoziiert. Allerdings erreichte eine nachträgliche Verringerung der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität in keiner der beiden Risikogruppen statistische Signifikanz.

 

Zugabe von Zoledronsäure

 

In einem frühen Studienbericht zeigten die Autoren, dass Zoledronsäure den mit der AS einhergehenden Verlust der Knochenmineraldichte verhindert, jedoch metastasenbedingte Frakturen nicht reduziert. In dem vorliegenden 10-Jahres-Update gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit/ohne Zoledronsäure bezüglich der oben im Text beschriebenen onkologischen Endpunkte.

 

Patient-reported Outcomes (PRO)

 

Die Therapieberichte aus Patientensicht wurden in der ursprünglichen RADAR-Studie detailliert berichtet und 5 der wichtigsten Ergebnisse in der vorliegenden Auswertung aktualisiert. Hierbei kamen der European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ-C30) Fragebogen zur Ermittlung der allgemeinen Lebensqualität zum Einsatz. Der EORTC PR25 Fragebogen ermittelte die Variablen sexuelle Aktivität und AS-assoziierte Beschwerden, Symptome des unteren Harntrakts sowie Darmsymptome.

 

Es zeigte sich, dass die meisten Ergebnisse nach der Strahlentherapie (7 Monate) zugunsten der 6AS+RT-Gruppe auseinanderlaufen. Allerdings erreichten die Ergebnisse zu den AS-bezogenen Symptomen, den Symptomen des unteren Harntrakts und die auf den Darm bezogenen Symptome lediglich für einen kurzen Zeitraum statistische und klinische Relevanz. Nach 2 Jahren verringerten sich die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen erheblich und nach 3 Jahren nivellierten sie sich bis zum 10-Jahres-Follow-up. Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die Darmsymptome erreichten zu keinem Zeitpunkt statistische Signifikanz.

 

In einer explorativen Post-hoc-Analyse erlangten die Patienten mit 18AS+RT eine normale Testosteronkonzentrationen (8nmol/l) signifikant langsamer als die 6AS+RT-Gruppe [mediane Zeitspanne: 29,9 Monate (95%-KI 29,7-30,0) vs. 12,0 Monate (11,9-12,1); p<0,0001]. Die längere Dauer Testosteron-Suppression in der 18AS+RT-Gruppe könnte erklären, warum in der 18AS+RT-Gruppe in den ersten 3 Jahren des Follow-ups die ungünstigen PROs zunahmen. Allerdings: In der 6AS+RT-Gruppe war eine Krankheitsprogression und eine damit einhergehende weitere Therapielinie mit einem AS wahrscheinlicher [209 (39%) von 536 vs. 155 (29%) von 535 in der 18AS+RT-Gruppe; p=0,0005].

 

Sicherheit

 

Insgesamt traten 12 schwerwiegende therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (UE, 1% von 1.065 Patienten in der Sicherheitspopulation) auf – bei drei Ereignissen handelte es sich um eine Osteonekrose. 6 dieser Ereignisse resultierten in einem Therapieabbruch. Behandlungsbedingte Todesfälle wurden keine beobachtet. 90 Patienten reduzierten ihre Dosis oder unterbrachen die Therapie aufgrund von UEs. Insgesamt 12 Patienten (jeweils 6 in der ITAS- und ITAS-plus-Zoledronsäure-Gruppe) benötigten eine Dosisreduktion von Leuprorelin. Bei 16 Patienten (7 in der STAS-plus-Zoledronsäure-Gruppe und 9 in der ITAS-plus-Zoledronsäure-Gruppe) war eine Dosisreduktion der Zoledronsäure notwendig. Insgesamt brachen jeweils 40 Patienten die Therapie mit Leuprorelin bzw. Zoledronsäure ab.

 

In der STAS-Gruppe brach ein Patient die Behandlung nach der ersten Leuprorelin-Injektion wegen einer Depression ab. In der STAS-plus-Zoledronsäure-Gruppe nahmen alle Patienten Leuprorelin gemäß Verschreibung ein, 21 Patienten brachen die Zoledronsäure-Behandlung ab. Zu den Gründen gehörten zwei schwerwiegende UEs von Osteonekrose. Als weitere UEs wurden unter anderem genannt: mehrfache UEs (n=7), Knochenschmerzen (n=2), erhöhte Kreatininspiegel (n=3) und Injektionsreaktion (n=2).

 

In der ITAS-Gruppe setzten 22 Patienten das Leuprorelin ab – davon 14 wegen mehrfacher therapiebezogener UEs. Weitere Gründe waren zwei schwerwiegende UEs, wie beispielsweise ein zerebrovaskuläres Ereignis, eine periphere Neuropathie sowie Frakturen (n=2).

 

In der ITAS-plus-Zoledronsäure-Gruppe brachen 17 Patienten die Leuprorelin-Therapie ab, ein Großteil (n=10) wegen mehrfacher behandlungsbedingter UEs. Als weitere Gründe wurden Stimmungsschwankungen (n=3), Müdigkeit (n=1), Hitzewallungen (n=1), Muskelschwäche (n=1) und sexuelle Funktionsstörung (n=1) berichtet. Zusätzlich brachen 19 Patienten in dieser Gruppe die Therapie mit Zoledronsäure ab. Darunter 2 Patienten wegen schwerwiegender UEs, die eine Synkope während der Infusion und einen ischämischen Zeh umfassten. Andere Gründe waren Patientenentscheidung aufgrund von UEs (n=8), Injektionsreaktionen (n=5), Knochenschmerzen, Müdigkeit, grippeähnliche Symptome und Iritis (jeweils 1 Patient)

 

Bewertung der Ergebnisse

 

In der RADAR-Studie ging eine 18-monatige AS+RT gegenüber einer 6-monatigen AS+RT bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen PCa mit einer geringeren Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität einher. Bezüglich der Gesamtmortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Dass 18AS+RT auch in den anderen onkologischen Endpunkten mit Ausnahme der Weichteilgewebsprogression zu signifikant besseren Ergebnissen führt, könnte erklären, warum die längere AS-Gabe mit weniger Prostatakrebs-bezogenen Todesfällen assoziiert war.  

 

Zwar wurde kein signifikanter Unterschied des Gesamtüberlebens zwischen beiden AS-Gruppen festgestellt. Dennoch: Da die 18AS+RT-Gruppe von einem längeren metastasenfreien Überleben (Surrogatendpunkt) in den explorativen Post-hoc-Analysen profitierte, könnte ein weiteres Follow-up auch einen Gesamtüberlebens-Vorteil für diese Gruppe zeigen.

 

Eine 18-monatige Zoledronsäuregabe führte in keinem onkologischen Endpunkt zu signifikanten Verbesserungen.  

 

 

Zu den Einschränkungen der RADAR-Studie gehören, dass der primäre Endpunkt PSA-Progression, bedingt durch eine Entscheidung im Jahr 2011, zu Gunsten des Endpunktes Prostatakrebs-spezifische Mortalität ersetzt wurde. Diese Entscheidung hatte eine erhebliche Verringerung der Anzahl der primären Endpunktereignisse zur Folge. Zudem wurden während des Studienzeitraumes neue tertiäre Therapieoptionen für Patienten mit einem kastrationsresistenten PCa zugelassen, welche die Zeit bis zum Tod durch Prostatakrebs hinauszögern können, was wiederum die Aussagekraft der Studie reduzieren kann. 

 

Eine weitere Einschränkung der Studie war, dass die Randomisierung auf Basis der Gleason-Scores durchgeführt wurde, bestimmt von Pathologen an Instituten. Das Gleason-Score-Grading-System wurde nach 2005 verändert: Seitdem geben viele Pathologen den Gleason-Score nach den von der International Society of Urological Pathology (ISUP) definierten Kriterien an. Die zentrale Überprüfung der Pathologie erfolgte allerdings erst nach der Randomisierung. Das revidierte Primärziel dieser Überprüfung war es, die in den Jahren 2010-2014 an den 996 Männern mit auswertbaren Objektträgern durchgeführt wurde, die Biopsie-Proben sowohl nach dem traditionellen Gleason- und dem modifizierten Gleason-Scoring-System der ISUP zu bewerten und auf diese Weise die prognostische Bedeutung beider Systeme zu vergleichen. Das war der Grund, warum die traditionellen Gleason-Scores aus dem Pathologie-Review in der vorliegenden Studie nicht vorgestellt wurden, da sie nicht in die Randomisierung einflossen. Bei 75 (7%) von 1.071 Männern fehlten die Gleason-Scores. Die Studienautoren planen einen separaten Bericht mit den 10-Jahres-Ergebnissen unter Verwendung der Daten des Pathologie-Reviews.   

 

Als dritte Einschränkung beschrieben die Studienautoren die praktische Schwierigkeit, die Patienten nach dem Zufallsprinzip der RADAR-Teilstudie zur Strahlendosis-Eskalation zuzuordnen. Trotz dieser Herausforderung wurden die Patienten in den vier Dosis-Subgruppen gleichmäßig auf die vier Behandlungsgruppen verteilt. Dabei erfolgte die Stratifizierung durch Minimierung, was die Wahrscheinlichkeit verringert, dass die Strahlendosis-Eskalation eine der Behandlungsgruppen verzerrt.

 

Viertens war es nicht möglich festzustellen, ob eine 18AS+RT im Vergleich zu 6AS+RT bei Hochrisikokarzinomen mehr Nutzen bringt als bei einem PCa mit einem ungünstigen mittleren Risiko. Obwohl die explorative Post-hoc-Analyse eine signifikante Reduktion von Knochen- und Fernmetastasen in der 18AS+RT-Gruppe sowohl bei einem Hochrisiko- als auch bei einem ungünstigen PCa mit einem mittleren Risiko zeigte, verfügte die Studie über nicht genügend statistische Power, um eine Verringerung der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität in jeder Risikogruppe festzustellen. Die Arbeitsgruppe der vorliegenden Studie hat dem Team der „The Development of Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate“ (ICECaP)-Arbeitsgruppe die Daten zum metastasenfreien Überleben zur Verfügung gestellt, um festzustellen, ob 18AS+RT in diesen Risikogruppen die Prostatakrebs-spezifische Mortalität verringern und das Gesamtüberlebensvorteil verlängern kann.

 

Unbeantwortet blieb die Frage, ob die UEs der AS erfolgreich verringert werden können, ohne die AS-Dauer zu verkürzen. In separaten Teilstudien zeigte die RADAR-Studie, dass Sport dazu beitragen kann, die UEs der AS zu reduzieren, insbesondere bei Patienten mit einer 18-monatigen AS. In einer weiteren Teilstudie verhinderte Zoledronsäure in den in der RADAR-Studie verwendeten Dosierungen den Verlust der Knochendichte bei den Patienten, die eine 18-monatige AS erhielten.

 

Fazit

 

Zusammengefasst legen sowohl die RADAR-Studie als die PCS-IV-Studie nahe, dass weitere Faktoren benötigt werden, um die optimale Dauer der AS für einzelne Patienten zu bestimmen. Hierzu gehören beispielsweise bestehende Komorbiditäten, insbesondere kardiometabolische Erkrankungen, und die Eignung für die Strahlendosis-Eskalation.

 

Die RADAR-Studie wird die relative Effektivität der Androgen-Suppressionsdauer und Strahlendosis-Eskalation in einer separaten Studie untersuchen. Um diese Fragestellung genau zu beantworten, sind weitere Daten notwendig. Zum aktuellen Zeitpunkt kann gemäß Studienautoren die Schlussfolgerung gezogen werden, dass eine 18-monatige AS plus RT eine wirksame und gut verträgliche therapeutische Option bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs darstellt, einschließlich der Patienten mit hohem und mittlerem Krankheitsrisiko.

REFERENZEN