Ist Gleason-Muster
5 das Zünglein
an der Waage?
 

Der Gleason-Score als Prognosefaktor beim PCa – Ist Gleason-Muster 5 das Zünglein an der Waage?

 

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Frühere Studien identifizierten das Gleason-Muster 5 als unabhängigen negativen prognostischen Faktor – ein Ergebnis, das möglicherweise eine weitere Differenzierung des Gleason-Scores 8-10 mit sich bringt. Jetzt untersuchte eine Arbeitsgruppe um Daniel A. Hamstra (Dearborn, USA) in einer Sekundäranalyse der beiden multi-institutionellen Phase-III-Studien RTOG 9202 und RTOG 9902 den Einfluss des Gleason-Scores und des Gleason-Musters 5 auf die Parameter biochemisches Versagen, lokales Versagen und Fernmetastasen bei Prostatakarzinom-Patienten. Alle Patienten waren an einem Tumor mit höherem Risiko erkrankt und erhielten in den 1990er Jahren eine Androgen-Deprivations-Therapie sowie eine externe Strahlentherapie.

 

Summary

 

Der Gleason-Score (GS) spielt eine tragende Rolle, wenn es um Prognosebeurteilung und Behandlungsplanung des Prostatakarzinoms (PCa) geht. Allerdings schöpft die GS-Stratifizierung in drei Kategorien (2-6, 7 und 8-10) sein Potenzial zur prognostischen Unterscheidung möglicherweise nicht vollständig aus, da die Kategorisierung des GS in die drei Gruppen die Stratifizierung unverhältnismäßig vereinfacht. Das gilt insbesondere für die Patienten-Gruppe mit GS 8-10. Einer der wesentlichen Gründe dafür ist, dass frühere Studien das Gleason-Muster 5 (GP5) als unabhängigen negativen prognostischen Faktor identifizierten.

 

Eine Arbeitsgruppe um Daniel A. Hamster (Dearborn, USA)1 führte jetzt eine Sekundäranalyse von zwei multi-institutionellen Phase-III-Studien durch. In beiden Studien waren PCa-Patienten eingeschlossen, deren Tumor ein höheres Risiko aufwies und die in den 1990er Jahren eine ADT sowie eine externe Strahlentherapie (RT) erhalten hatten. Bei den beiden Studien handelte es sich um: NRG Oncology Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9202 und RTOG 9902. Die im Rahmen der RTOG 9202 (n=1.292) oder RTOG 9902 (n=378) behandelten Patienten wurden für die aktuelle Auswertung gepoolt. Das Team prüfte, inwieweit das Vorliegen von GP5 die Parameter biochemisches Versagen (BF), lokales Versagen (LF) und Fernmetastasen (DM, definiert als klinische Evidenz für Lymphknoten-, ossäre und viszerale Metastasen) beeinflusst.

 

Die Auswertungen der Sekundanalyse ergaben: Bei einem medianen Follow-up von 9,4 Jahren entwickelten mehr Patienten mit GS 8-10 und GP5 sowohl in der Studie RTOG 9202 (p=0,038) als auch in RTOG 9902 (p<0,001) Fernmetastasen gegenüber denjenigen mit GS 4+4. Zudem wurde ein Trend zu einem kürzeren Gesamtüberleben (OS), (p=0,059 vs. p=0,089) beobachtet. Bezüglich BF oder LF zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Patienten mit GS 8-10 (mit GP5) und denjenigen mit GS 4+4. Nach 10 Jahren war die DM-Rate bei den Patienten mit GP5 um 11% (RTOG 9202) und 18% (RTOG 9902) höher als bei GS 4+4.

In einer auf die Patienten mit Langzeit-Androgen-Deprivationstherapie (LADT) beschränkten multivariaten Analyse führte die Anwesenheit von GP5 zu einer deutlichen DM-Zunahme (HR 0,43, 95% KI 0,24-0,76, p= 0,0039) – mit einem Trend zu einem kürzeren OS (HR 0,74, 95% KI 0,54-1,0, p=0,052), jedoch ohne Assoziation mit LF (HR 0,55, 95% KI 0,28-1,09, p=0,085) oder BF (HR 1,15, 95% KI 0,84-1,59, p=0,39). Wesentliche Unterschiede zwischen GS 3+5, 5+3 oder Gleason 9-10 wurden nicht beobachtet.

 

Die Ergebnisse der vorliegenden Sekundäranalyse bestätigen GP5 als unabhängigen prognostischen Faktor, am stärksten für den Parameter DM. Aus diesem Grund sollte GP5 bei der Stratifizierung von Patienten mit GS 8 mit einbezogen werden.

 

Details

Hintergrund

 

Vor mehr als 50 Jahren identifizierte Donald Gleason 5 histologische Zellmuster [vom am besten differenzierten Gleason-Muster (GP) 1 bis zum am wenigsten differenzierten (GP 5)]. Hinzu kommt: Gleason erkannte, dass dieses System in Kombination mit dem Tumorstadium prognostisch für das Gesamtüberleben ist. Im Laufe der Jahre wurde dieses System weitgehend übernommen. Später erfolgte die Entwicklung verschiedener Risikostratifizierungsschemata, die den GS einbeziehen, um Vergleiche zwischen Studien oder Behandlungsstrategien zu erleichtern. Der Einfachheit halber wurden die meisten dieser Systeme in GS 2-6 (geringes Risiko), 7 (mittleres Risiko) und 8-10 (hohes Risiko) gruppiert, wobei andere Faktoren wie Tumor-Stadium, PSA und das Krebsvolumen in die klinische Beurteilung des PCa oftmals mit einbezogen wurden.

 

Es gibt wachsende Evidenz, dass die allgemein angewendete Methode der Kategorisierung des GS in die drei Gruppen – 2-6, 7, 8-10 – die Stratifizierung unverhältnismäßig vereinfacht. Frühere Studien identifizierten das Gleason-Muster 5 (GP5) als unabhängigen negativen prognostischen Faktor. Die Folge ist eine Heterogenität, besonders in der Gleason-Gruppe 8-10. 2014 verabschiedete die Konsenserklärung der International Society of Urologic Pathologists (ISUP) ein modifiziertes Gleason-Grading. Der Gleason-Score 8-10 wurde dabei in zwei getrennte Entitäten aufgeteilt: Gleason 8 und Gleason 9-10. Das Modell der ISUP-Gruppe besteht aus fünf Kategorien (ISUP-Grad 1-5). 

 

Eine Arbeitsgruppe um Daniel A. Hamster (Dearborn, USA) führte jetzt eine Sekundäranalyse von zwei multi-institutionellen Phase-III-Studien durch. In beiden Studien wurden in den 1990er Jahren PCa-Patienten, deren Tumor ein höheres Risiko aufweist, mit einer ADT und externen RT behandelt. Bei den beiden Studien handelte es sich um: NRG Oncology Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9202 und RTOG 9902.

 

Methodik & Fragestellung

 

In der Studie RTOG 9202 waren Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa (Tumorstadium: T2c-T4) und Werten des Prostata-spezifischen-Antigens (PSA) <150 ng/ml eingeschlossen. Die Patienten erhielten eine RT und wurden anschließend randomisiert auf eine kurzzeitige ADT von 4 Monaten, die 2 Monate vor der RT begann oder erhielten zusätzlich eine LADT von 2 Jahren.

 

Die Patienten der Studie RTOG 9902 hatten einen lokalisierten Prostatakrebs ohne Metastasen, entweder mit PSA-Wert 20-100 ng/ml und GS ≥7 (jedes Tumor-Stadium) oder ein klinisches Tumor-Stadium ≥T2 und GS ≥8 (PSA-Wert ≤100ng/ml). Alle Patienten erhielten eine RT und wurden nach dem Zufallsprinzip auf eine 24-monatige ADT plus/minus vier Zyklen Chemotherapie verteilt, beginnend 28 Tage nach dem Abschluss der RT.

 

Geeignete Patientendaten der Studien RTOG 9202 (n=1.292) oder RTOG 9902 (n=378) wurden gepoolt. Das Team untersuchte, ob es einen Zusammenhang zwischen GS und GP5 bezüglich der Parameter biochemisches Versagen (BF), lokales Versagen (LF), Fernmetastasen (DM, definiert als klinische Evidenz für Lymphnoten-, ossäre oder viszerale Metastasen) und Gesamtüberleben (OS) gibt.

 

Patienten-Charakteristika

 

Insgesamt wurden 1.670 Patienten in die Analyse einbezogen: Davon stammten 77,4% aus der RTOG 9202 und 22,6% aus der RTOG 9902 Studie. Die mediane Nachbeobachtung betrug 9,4 Jahre (Range: 0,04-22,0). Von den insgesamt 1.161 verstorbenen Patienten kamen 1.021 (88%) aus der RTOG 9202 und 140 (12%) aus der RTOG 9902. In der Studie RTOG 9202 erhöhte sich die Zahl der Prostatakrebs-Todesfälle mit zunehmendem GS: 12,6% (66/524) der Patienten mit GS 2-6, 19,2% (86/449) mit GS 7, 20,8% (21/101) mit GS 8 (ohne GP5) und 34,9% (76/218) mit GS 8-10 (mit GP5). Woran die Patienten verstarben, wurde in der Studie RTOG 9902 nicht ermittelt.

 

Performance Status und Alter waren in allen GS-Gruppen gleich. Der mediane PSA-Wert lag bei 30,1ng/ml (Range: 0,12-250). Patienten mit GS 7 wiesen einen höheren PSA-Wert auf [35,6ng/ml; Standardabweichung (STD): 25,8] gegenüber Patienten mit GS 2-6 (26,6ng/ml STD:17,5) und GS 8 ohne GP5 (28,2ng/ml STD:17,0) und GS 8-10 mit GP5 [(27,6 STD:18,0); p<0,0001]. Rund jeder zweite Patient wies ein klinisches Tumorstadium T1-T2 (51%) auf, 46% der Patienten hatten T3 und 3,5% T4 – die Tumorstadien unterschieden sich hinsichtlich des GS (p<0,001). GP5 (entweder primäres oder sekundäres Muster) wurde bei insgesamt 22% (363/1.670) der Patienten festgestellt. Darunter 17% (218/1.292) in RTOG 9202 und 38% (145/378) in RTOG 9902. Kombinierte Ausgangs-Charakteristika werden auch auf der Grundlage von GS 4+4 (n=209), GS 3+5 (n=65), GS 5+3 (n=28) und GS 9-10 (n=270) angegeben. Zwischen diesen Subgruppen gab es keine Unterschiede bezüglich der demographischen Merkmale.

 

Ergebnisse

Klinische Endpunkte in Anhängigkeit vom Gleason-Score – bivariate Analyse

RTOG 9202

 

In der Studie RTOG 9202 war ein höherer GS mit einer höheren Rate an biochemischen Rezidiven assoziiert (p<0,0001). Es gab jedoch keinen Unterschied zwischen GS 8 (ohne GP5) und GS 8-10 (mit GP5). Die 10-Jahres-BF-Raten betrugen entsprechend 59,3% vs.  58,0% [HR 1,05, 95% KI 0,78-1,43, p=0,73]. Die LF-Rate war bei Patienten mit GS 8-10 (25,1% ohne GP5 und 22,7% mit GP5) höher als bei denjenigen mit GS 2-6 (14,5%) oder GS 7 (15,6%, p=0,01). Das Vorhandensein von GP5 beeinflusste die LF-Rate ebenfalls nicht (p=0,66). Ein anderes Bild zeichnet der Parameter DM. Fernmetastasen traten sowohl mit zunehmendem GS (p<0,0001) als auch bei Vorhandensein eines GP5 häufiger auf – die 10-Jahres-DM-Raten lagen entsprechend bei 11,5% vs. 15,7% vs. 25,8% vs. 37,0% für die Patienten mit GS 2-6 vs. GS 7 vs. GS 8 (ohne GP5) vs. GS 8-10 (mit GP5). Wenn kein GP5 vorlag, verringerte sich das DM-Risiko bei Patienten mit GS 8 um mehr als 30% (p=0,038, HR 0,64, 95% KI 0,41-0,98).

 

In der Studie RTOG 9202 war das OS mit dem GS assoziiert (p=0,0001). Die 10-Jahres-OS-Raten verringerten sich mit zunehmenden GS; 57,8% vs. 54,2% vs. 49,3% vs. 34,6% entsprechend GS 2-6 vs. GS 7 vs. GS 8 (kein GP5) vs. GS 8-10 (mit GP5). Dabei war der Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne GP5 zwar annähernd, jedoch nicht vollständig signifikant (p=0,059, HR 0,78, 95% KI 0,60-1,01).

 

Die Aufschlüsselung von GS 8-10 (4+4, 3+5, 5+3 oder 9-10) ergab keinen Unterschied in irgendeinem klinischen Endpunkt bei den Patienten mit GP5 (3+5, 5+3 oder 9-10). Nach 10 Jahren hatten 25,4% der Patienten mit GS 4+4, 36,8% mit GS 3+5, 35,3% mit GS 5+3 und 37,2% mit GS 9-10 Fernmetastasen entwickelt. Ein statistisch signifikanter Unterschied lag lediglich bei GS 4+4 (p<0,05) vor. Das Ergebnis lässt sich auf die 10-Jahres-OS-Raten übertragen: 49,3% (GS 4+4), 36,1% (GS 3+5), 41,2% (GS 5+3) und 33,9% (GS 9-10), statistische Signifikanz wurde ausschließlich bei GS 4+4 erreicht (p<0,05).

 

RTOG 9902

 

Die Studie RTOG 9902 hatte keine Patienten mit GS 2-6 aufgenommen. Es wurde kein Unterschied bezüglich der Parameter BF (p<0,76) oder LF (p<0,29) in Abhängigkeit des GS beobachtet. Zwischen DM und GS bestand ein deutlicher Zusammenhang (p=0,0002). Die 10-Jahres-DM-Raten lagen entsprechend bei 8,4% vs. 4,7% vs. 23,8% für GS 7 vs. GS 8 (ohne GP5) vs. 8-10 (mit GP5) – das Nicht-Vorhandensein eines GP5 erwies sich als vorteilhaft p=0,001, HR 0,26, 95% KI 0,12-0,58).  

 

Nach 10 Jahren waren noch 69,5% der Patienten mit GS 7 am Leben, 65,3% mit GS 8 (ohne GP5) und 54,4% mit GS 8-10 (mit GP5) – diese Raten unterschieden sich weder insgesamt (p=0,18) noch in der GP5-Subgruppenanalyse (p=0,089).

 

Darüber hinaus ergab die Aufschlüsselung von GS 8-10 keinen Unterschied in irgendeinem klinischen Endpunkt bei den Patienten mit GP5 (3+5, 5+3 oder 9-10). Eine Ausnahme bildete das BF – so trat bei mehr Patienten mit GS 5+3 ein biochemisches Versagen auf (HR 2,3; 95% KI 1,4-4,1, p=0,002) gegenüber denjenigen mit GS 9-10.

 

Dass sich die DM-Rate innerhalb der GS 8-10 Subgruppe nicht unterschied, könnte auf die kleine Stichprobengröße der 10-Jahres-Raten zurückzuführen sein; entsprechend 4,7% (GS 4+4), 13,3% (GS 3+5), 10% (GS 5+3) und 26,2% (GS 9-10), was sich lediglich für GS 4+4 (p=0,04) gegenüber GS 9-10 als signifikant erwies.

 

Einfluss von GP5 auf RT plus LADT

 

Da bei einem PCa mit GS 8-10 eine LADT zur Standardtherapie gehört, wenn sie ergänzend zur RT verabreicht wird, untersuchte eine explorative Analyse den Einfluss von GP5 bei dieser Patientengruppe. Nach Zusammenlegung der Experimental-Gruppe der Studie RTOG 9202 (ohne die mit kurzzeitiger ADT behandelten Patienten) mit dem Standardtherapie-Arm der RTOG 9902 (ohne die mit LATD plus Chemotherapie behandelten Patienten) bleiben insgesamt 279 Patienten mit GS 8-10 und LATD übrig.

 

Bei diesen Patienten ergab das Vorhandensein von GP5 einen Trend zu einem kürzeren OS: Die 10-Jahres OS-Raten betrugen entsprechend 47,7% (95% KI 39,8-52,8) gegenüber 63,5% (95% KI 53,0-72,2); HR 0,74 (95% KI 0,54-1,0), p=0,052). Ferner zeigten sich bei GP5-Präsenz höhere 10-Jahres-DM-Raten [29,1% (95% KI 23,1-36,2) vs. 10,7% (95% KI 5,6-17,6); HR 0,43 (95% KI 0,24-0,76), p=0,0039]. Das Vorhandensein von GP5 resultierte in numerisch höheren, jedoch statistisch nicht signifikanten 10-Jahres-LF-Raten [17,3% (95% KI 12,0–23,4) vs. 10,5% (95% KI 5,6–17,4); HR 0,55 (95% KI 0,28-1,09), p=0,085]. Bei den BF-Raten gab es keine Unterschiede [entsprechende 10-Jahres-BF-Raten: 50,8% (95% KI 42,9-58,2) vs. 55,2% (95% KI 45,0–64,3); HR 1,15 (95% KI 0,84-1,59, p=0,39)].

 

Klinische Endpunkte auf Basis des Gleason-Scores – multivariate Analyse

 

Risikofaktoren für BF, DM und OS

 

Als finalen Schritt führten die Studienautoren eine gepoolte multivariate Analyse der beiden Studien RTOG 9202 und RTOG 9902 in Abhängigkeit des Vorliegens eines GP5 durch. Nach Kontrolle der klinischen Parameter zeigten die Patienten ohne GP5 geringerer BF-Raten [p=0,0038, HR 0,78 (95% KI 0,66-0,92)], sowie niedrigere DM-Raten [p<0,0001, HR 0,38 (95% KI 0,30-0,48)]. Außerdem war bei den Patienten ohne GP5 das OS länger [p<0,0001, HR 0,73 (95% KI 0,63-0,85)].

 

Die Parameter jüngeres Alter (p<0,0001), höhere PSA-Werte (p<0,0001) und höheres Tumor-Stadium (p=0,0056) waren alle mit einem erhöhten BF-Risiko assoziiert, das Vorliegen einer Komorbidität (p=0,8) und die Zuordnung zur Studie (p=0,54) dagegen nicht.

 

Neben einem jüngeren Alter (p<0,0001) einem höheren PSA-Wert (p = 0,015), einem höheren Tumor-Stadium (p<0,0001), war auch der Einschluss in die RTOG 9202 (p<0,0001) mit einer erhöhten DM-Rate assoziiert, während eine komorbide Erkrankung keine Auswirkungen hatte (p=0,19).

 

OS-Risikofaktoren waren ein höheres Alter (p < 0,0001), eine bereits bestehende Komorbidität zu Studienbeginn (p=0,033), ein weiter fortgeschrittenes T-Stadium (p=0,018) und der Einschluss in die Studie RTOG 9202 (p=0,01), jedoch nicht der PSA-Wert (p=0,67).

 

Prognostische Signifikanz eines höheren GS

 

In einer gepoolten multivariaten Analyse wurden die Gleason-Scores getrennt, um potenzielle Unterschiede zwischen GS 4+4, 3+5, 5+3 oder GS 9-10 zu beurteilen. Diese Ergebnisse spiegelten die Erkenntnisse der Einzel-Auswertungen wider: Im Vergleich zu GS 9-10 bestand ein verringertes OS-Risiko bei GS 4+4 [HR 0,75 (95% KI 0,59-0,95, p=0,015] aber nicht bei GS 3+5 (p=0,97) oder GS 5+3 (p=0,21). Ebenso war die Fernmetastasierung bei GS 4+4 geringer [HR 0,49 (95% KI 0,33-0,72), p=0,003)], aber nicht bei GS 3+5 (p=0,36) oder GS 5+3 (p=0,38).

 

Es gab jedoch keinen BF-Unterschied zwischen den einzelnen pathologischen GS 8-10-Subgruppen. Letztlich wurde BF angesichts der Diskrepanz zwischen BF und DM auf der Grundlage des PSA-Anstiegs der Phoenix-Definition mit klinischem Versagen (lokal oder distanziert) oder dem ADT-Beginn als konkurrierende Ereignisse weiter bewertet. Bei 332 BF-Ereignissen von 572 Patienten mit GS 8-10 waren 88% (292/332) auf einen alleinigen Anstieg des PSA-Wertes zurückzuführen. Unterschiede im BF bedingt durch einen Anstieg des PSA-Wertes innerhalb der GS 8-10-Subgruppen wurden nicht beobachtet (alle p-Werte>0,10).

 

Bewertung der Ergebnisse

 

Wurde der Endpunkt BF lediglich als steigender PSA-Wert bewertet (unter Ausschluss des lokalen- und Fernrezidivs sowie des ADT-Beginns vor Erreichen des definierten  Nadir + 2), gab es keine BF-Unterschiede bezüglich der Unterkategorien von GS 8-10 – GS 4+4 dagegen war mit niedrigeren DM- und OS-Raten assoziiert, verglichen mit jeglicher GP5-Präsenz. Dies steht laut den Studienautoren auch im Einklang mit der Erkenntnis, dass nicht alle BF-Ereignisse gleich schwer wiegen und dass einige biochemische Rezidive, wie frühere Ereignisse, die mit Metastasen-Bildung oder mit kürzerer PSA-Verdopplungszeit zusammenfallen, möglicherweise mit einem höheren klinischen Risiko verbunden sind. Die kürzlich erfolgte Validierung von DM als Surrogat-Parameter für das OS untermauert die Bedeutung von GP5 als Risikofaktor.

 

Die Ergebnisse der vorliegenden Sekundäranalyse sind auch vor dem Hintergrund neuerer Wirkstoffe wie Docetaxel oder den neuartigen Antihormontherapeutika zu interpretieren. Darüber hinaus hat eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse (Kishan AU et al. 2018)2von Studien mit RT und ADT gezeigt, dass PCa-Patienten mit GS 9-10 bestmöglich von einer lebenslangen ADT profitieren, während bei GS 8 die optimale Dauer eine langfristige (aber nicht lebenslange) ADT sein könnte. Bei Patienten mit GS 9-10 kann zusätzlich zur systemischen Behandlung eine lokale Tumorkontrolle ein wichtiger Therapiebaustein sein. Laut retrospektiven oder populationsbasierten Analysen scheint der größte Nutzen bei GS 9-10 in einer zusätzlichen Brachytherapie-Verstärkung zu liegen. Diese Strategie könnte eine Möglichkeit sein, ein lokales Rezidiv zu verhindern – ein Ereignis, das zu einem späteren Zeitpunkt in Fernmetastasen mündet.3-5

 

Neuere Verfahren wie das molekulare Tumorprofiling haben zusätzliche prognostische Bedeutung, auch dann, wenn der GS einbezogen wird. Die meisten dieser Verfahren bewerteten allerdings GP5 oder GS 9-10 nicht unabhängig und getrennt von GS 8. Es bleibt daher abzuwarten, wie viele dieser biologischen Unterschiede mit der geläufigeren Anwendung des Gleason-Scores oder mit dem ISUP-Gruppierungsschema erfasst werden können.

 

Fazit

Angesichts des potenziellen Einflusses, den GP5 sowohl auf die Risikostratifizierung als auch auf die Therapie des Prostatakarzinoms hat, sollten zukünftige Studien so aufgebaut werden, dass bei Patienten mit GS 8-10 zwischen denjenigen mit und ohne GP5 unterschieden werden sollte. Mit dieser Differenzierung können Unterschiede der klinischen Ergebnisse (insbesondere DM und OS) berücksichtigt werden. Bemerkenswert ist beispielsweise, dass bei den Patienten mit einem Hochrisiko-PCa ohne Vorliegen von GP5, die im Rahmen des RTOG 9902 behandelt wurden, ein um 10% geringeres Risiko bestand, nach 10 Jahren Fernmetastasen zu entwickeln, dagegen hatten Patienten mit GP5 ein um 20% höheres Risiko.

REFERENZEN