Patienten mit
de-novo
metastasiertem
PCa
 

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Zytoreduktive Therapien – eine Chance bei De-novo mPCa?

 

Eine Arbeitsgruppe um Martin J. Conner untersuchte, inwieweit Patienten mit De-novo metastasiertem bzw. oligometastasiertem PCa von zytoreduktiven Therapien profitieren können. Eine Reise durch die aktuelle Forschungslandschaft.

Summary

 

Was bringen zytoreduktive Behandlungsstrategien Patienten mit De-novo metastasiertem, und vor allem auch mit oligometastasiertem, Prostatakarzinom (PCa) – dieser Frage ging ein Team um Martin J. Connor (London, England) im vorliegenden Review nach.1 Die Autoren bieten einen Überblick über den Forschungsstand der lokalen zytoreduktiven Therapie. Die zytoreduktive Therapie umfasst dabei die lokale Behandlung des primären Prostatatumors und /oder eine auf Metastasen gerichtete Therapie. Beim oligometastasierten PCa handelt es sich um eine Krankheitssituation, bei der, abhängig von der zugrundeliegenden Definition, zwischen einer und fünf Metastasen in der Bildgebung entdeckt wurden. Die pathobiologischen Mechanismen, die der zytoreduktiven Behandlung von metastasiertem Krebs zugrunde liegen wurden noch nicht vollständig verstanden.

 

Die Behandlung eines De-novo metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) hat mit der Zulassung der neueren Antihormontherapien (ADT) und der lebensverlängernden Chemotherapie in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie eine Revolution erlebt. Bei Patienten mit oligometastasiertem PCa kann eine lokale zytoreduktive Therapie des Primärtumors (Strahlentherapie, Operation oder minimal-invasive ablative Therapien) in Kombination mit einer gezielt auf die Metastasen gerichteten Therapie (typischerweise mit stereotaktisch ablativer Strahlentherapie) dazu führen, dass eine lokalisierte Krankheitskontrolle erreicht und der Krankheitsverlauf deutlich verzögert wird. Die lokale Zytoreduktion des primären Prostatakarzinoms (und/oder seiner Metastasen) hat Auswirkungen auf verschiedene tumorbedingte Faktoren, was sich wahrscheinlich in einen Überlebensvorteil für die Patienten übersetzt. Die Tumorablation und/oder eine zielgerichtete Therapie gegen Metastasen stellt einen beachtenswerten neuen minimal-invasiven Ansatz dar. Allerdings gibt es aktuell nur wenige Belege, die es rechtfertigen würden, diese Therapiestrategie in die derzeitigen Behandlungsalgorithmen aufzunehmen. Bis es soweit ist, sind weitere prospektive Untersuchungen notwendig. Zunehmende klinische Evidenz spricht dafür, dass die zytoreduktive Strahlentherapie der Prostata in Kombination mit einer systemischen Therapie sowohl das progressionsfreie Überleben (progression-fee-survival, PFS) als auch das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bei Patienten mit De-novo oligometastasiertem Prostatakarzinom verlängert. Die zytoreduktive Prostatektomie könnte zu vergleichbaren Überlebensvorteilen führen, wenngleich diese Annahme durch randomisierte kontrollierte Studien bestätigt werden müsste.

 

Details

 

Ein Team um Martin J. Connor (London, England) liefert in dem vorliegenden Review einen Überblick über die aktuelle klinische Evidenz für die lokale zytoreduktive Therapie bei Patienten mit einem De-novo metastasierten und insbesondere auch mit einem oligometastasierten Prostatakarzinom (PCa). Die zytoreduktive Therapie umfasst dabei die lokale Behandlung des primären Prostatatumors und /oder eine gezielt auf Metastasen gerichtete Therapie. Das oligometastatische Prostatakarzinom (PCa) beschreibt eine Krankheitssituation, bei der, abhängig von der zugrundeliegenden Definition, zwischen einer und fünf Metastasen in der Bildgebung sichtbar waren. Die pathobiologischen Mechanismen, die der zytoreduktiven Behandlung von metastasiertem Krebs zugrunde liegen, wurden noch nicht vollständig aufgeklärt.

 

 

Ein Exkurs in die Tumorbiologie – Strahlentherapie mit Fernwirkung

 

Die lokale Zytoreduktion des primären Prostatakarzinoms (und/oder seiner Metastasen) hat Auswirkungen auf verschiedene tumorbedingte Faktoren, was sich wahrscheinlich in einen Überlebensvorteil für die Patienten übersetzt. Im Wesentlichen geht es dabei darum, die Quelle zirkulierender Tumorzellen (CTCs) und disseminierter Tumorzellen (DTCs) zu beseitigen und das „maligne Zusammenspiel“ zwischen Primärtumor und Metastasen zu stören, an dem Zytokine, Chemokine und mikroRNAs beteiligt sind. Es wird davon ausgegangen, dass dadurch das Wachstum bestehender Läsionen begrenzt und/oder das Wachstum neuer Metastasen verzögert bzw. verhindert wird. Hinzu kommt, dass eine Strahlentherapie oder eine ablative Therapie die Wechselwirkung zwischen Primärtumor und Metastasen zusätzlich stört, da beide Verfahren die Angiogenese in der Mikroumgebung des Tumors (tumor microenvironment, TME) unterdrücken. Bei einer direkt auf Metastasen gerichteten Therapie mit ionisierender Strahlung (primär stereotaktisch ablative Strahlentherapie) oder einer anderen ablativen Therapie spricht der Tumor nicht nur an der bestrahlten Stelle auf die Behandlung an, sondern auch an nicht behandelten Stellen, wie beispielsweise Metastasen. Dass die ionisierende Strahlung auch in den Fernmetastasen ihre Wirkung entfaltet, signalisiert die Freisetzung von Tumorantigenen und Molekülen, die als Gefahrensignale fungieren (damage-associated molecular patterns, DAMPs). Ebenso wird die Haupthistokompatibilitätskomplex (Major Histocompatibility Complex, MHC)-Präsentation in der behandelten Läsion hochreguliert, was zu einer lokalen Aktivierung von Immunzellen, einschließlich dendritischer Zellen (dendritic cells, DCs) und zytotoxischer T-Zellen führen kann, die anschließend eine systemische Antitumor-Immunantwort vermitteln können. Diese abskopalen Reaktionen könnten möglicherweise durch eine Verstärkung der T-Zell-Aktivität gefördert werden, z.B. durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (immune-checkpoint inhibition, ICI) und bei Bestrahlung oder Abtragung des Primärtumors auftreten.

 

 

Lokale zytoreduktive Therapien
Strahlentherapie - retrospektive Studien

 

Der frühe Nachweis eines Überlebensvorteils, der aus der lokalen zytoreduktiven Strahlentherapie des Primärtumors bei Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs abgeleitet wurde, stammt aus großen populationsbasierten retrospektiven Analysen sowie kleineren prospektiven Fall-Kontroll-Studien. In einer der großen Studien führte eine Arbeitsgruppe um C. G. Rusthoven unter Verwendung von Daten aus der US National Cancer Database eine retrospektive Analyse durch, die 6.382 Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Prostatakrebs umfasste. 538 (8,4%) dieser Patienten hatten zur Strahlentherapie der Prostata eine ADT erhalten – diese Patientengruppe zeigte einen signifikanten absoluten OS-Vorteil von 16% gegenüber denjenigen Patienten, die eine ADT alleine erhielten (5-Jahres-OS 49% vs. 33%; HR 0,62, 95%-KI 0,55-0,70; p< 0,0001).2 Das Team S. H. Culp3 schloss 8.185 Patienten mit einem diagnostizierten metastasierten Prostatakrebs in ihre retrospektive Kohorten-Studie ein. Bei den 129 Patienten mit Brachytherapie der Prostata wurde ein eine deutliche Verbesserung des krankheitsspezifischen Überlebens (disease-specific survival, DSS) nach 5 Jahren festgestellt, verglichen mit den 7.811 Patienten, die keine lokale Therapie des Primärtumors erhielten (61% vs. 48,7%; p=0,001). Außerdem war die Brachytherapie mit einem 5-Jahres-OS-Vorteil von 30,1% assoziiert.

 

 

Strahlentherapie - prospektive Studien

Im Jahr 2018 wurden Daten aus zwei großen randomisierten Kohorten-Studien zur zytoreduktiven Strahlentherapie der Prostata – STAMPEDE und HOWARD4 – veröffentlicht, die die ersten Hinweise einer Level-1-Evidenz zur Unterstützung dieses Ansatzes lieferten.

 

In der Phase-II-HORRAD-Studie waren 432 Patienten mit De-novo-knochenmetastasiertem Prostatakrebs und einem Serum-prostataspezifisches Antigen (PSA)-Wert >20 ng/ml eingeschlossen. Die Patienten wurden mit einer ADT entweder plus lokale externe Strahlentherapie (external beam therapy, EBRT) oder ohne EBRT des Primärtumors behandelt. Zwischen den beiden Gruppen gab es keine signifikanten medianen OS-Unterschiede (ADT plus EBRT: 45 Monate vs. ADT alleine: 43 Monaten; HR 0,90, 95%-KI 0,70-1,14; p= 0,40). Allerdings zeigten in einer Subgruppenanalyse diejenigen Männer in der ADT plus EBRT-Gruppe, die einen geringen Grad der Metastasierung (<5 Knochenmetastasen) aufweisen, einen nicht-signifikanten Trend zu einem längeren OS (HR 0,68, 95%-KI 0,42-1,10). Darüber hinaus war die mediane Zeit bis zum biochemischen Rezidiv bei den Patienten mit ADT plus EBRT signifikant länger im Vergleich zu ADT alleine (15 Monate vs. 12 Monate; HR 0,78, 95%-KI 0,63-0,97; p=0,02). Allerdings hatten die Studienautoren die Patienten weder nach dem Grad der Metastasierung stratifiziert noch das Vorhandensein von viszeralen Metastasen zum Zeitpunkt der Randomisierung erfasst.

 

Die Phase-III-Studie STAMPEDE5 schloss 2.061 Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem PCa ein. Die Patienten wurden auf eine systemische Standardtherapie (ADT mit oder ohne Docetaxel) mit oder ohne lokale EBRT der Prostata randomisiert. Analog zu den Ergebnissen der HORRAD-Studie bot die zytoreduktive Strahlentherapie der Prostata keinen signifikanten OS-Vorteil (HR 0,92, 95%-KI 0,80-1,06; p= 0,27). In einer vordefinierten Subgruppenanalyse der Patienten mit einem geringen Metastasierungs-Grad(gemäß der CHAARTED-Definition: <4 Metastasen auf Wirbelkörper und Becken beschränkt, kein Nachweis von viszeralen Metastasen) waren nach 3 Jahren mehr Patienten in der Prostata-EBRT-Gruppe am Leben, verglichen mit der Gruppe der systemischen Standardtherapie alleine (81% vs. 73%; HR 0,68, 95%-KI 0,52-0,90; p=0,007). Zudem wurde beobachtet, dass die Zytoreduktion nach drei Jahren mit einem besseren failure-free-survival (FFS) assoziiert war, und zwar nicht nur in der Subgruppe der Patienten mit geringem Metastasierungs-Grad (50% vs. 33%; HR 0,59, 95%-KI 0,49-0,72; p<0,0001), sondern auch in der gesamten Studienpopulation (32% vs. 23%; HR 0,76, 95%-KI 0,68-0,84; p< 0,0001). Hervorzuheben ist, dass die EBRT von den Patienten gut vertragen wurde – lediglich 5% der Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse (UE) von Grad 3-4. Allerdings wurde weder in der HOWARD- noch in der STAMPEDE-Studie lokoregionale Symptome (Hämaturie, Harnverhalt – mit und ohne Gerinnsel, Harnwegsobstruktionen oder Beckenschmerzen) erfasst.

 

Insgesamt zeigten die prospektiven Studien, dass die lokale zytoreduktive Strahlentherapie einigen Männern mit oligometastasiertem Prostatakrebs zugutekommen kann; allerdings wäre es sinnvoll, eine geeignete Definition einer oligometastatischen Erkrankung, den optimalen Strahlentherapie-Behandlungsplan sowie den absoluten OS-Vorteil im Kontext der aktuellen chemohormonalen Upfront-Therapie zu bestimmen.

 

 

Zytoreduktive Prostatektomie

 

Die Hypothese, dass Patienten von einer zytoreduktiven chirurgischen Strategie profitieren könnten, wurde bereits 2002 im Zuge einer post-hoc-Analyse der Daten einer Studie der Southwest Oncology Group (SWOG) aufgestellt.6 In diese Studie wurden 1.286 Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs eingeschlossen, die nach dem Zufallsprinzip eine bilaterale Orchiektomie plus Placebo oder plus Antiandrogen Flutamid100 erhielten. In der Auswertung zeigte sich überraschenderweise, dass Patienten mit vorheriger radikalen Prostatektomie (PR) ein signifikant verringertes Sterberisiko hatten gegenüber den Patienten ohne RP (HR 0,77, 95%-KI 0,53-0,80). Interessanterweise war eine vorherige Strahlentherapie der Prostata mit einem größeren Risiko für den Tod assoziiert als die Prostatektomie oder nicht definitive Lokalbehandlung (HR 1,22, 95%-KI 0,93-1,59).

 

 

Retrospektive Studien

 

In der bereits oben erwähnten Studie von Culp et al.2 erhöhte sich bei den 245 Patienten, die eine RP erhielten, nach 5 Jahren das absolute DSS um 27,1% im Vergleich zu den 7.811 Patienten ohne definitive lokale Therapie (75,8% vs. 48,7%; p<0,001). Die zytoreduktive Operation war zudem nach 5 Jahren mit einem 44,9-prozentigen absoluten OS-Vorteil assoziiert. Diese Ergebnisse stützte eine Analyse des Münchner-Krebs-Registers (1998-2010):7 In dieser Analyse wurde bei den 74 Patienten mit De-novo-metastasiertem PCa nach einer zytoreduktiven Prostatektomie eine absolute Verbesserung des 5-Jahres-OS von 30% festgestellt, im Vergleich zu den Patienten ohne OP (n=1.464). Allerdings lieferte keine der beiden großen retrospektiven bevölkerungsbezogenen Studien Erkenntnisse darüber, inwieweit Subgruppen-Stratifizierung oder Patientencharakteristika Prädiktoren für das OS sein könnten.

 

Sooriakumaran et al.8 berichtete über eine retrospektive Fallserie mit 106 Patienten, die an einem De-novo-cTxM1a-b-PCa erkrankt waren. Die Patienten hatten alle eine zytoreduktive Prostatektomie und eine erweiterte Beckenlymphadenektomie erhalten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,8 Monaten betrug das krebsspezifische Überleben (cancer specific survival, CSS) 88,7%. Wie die Studienautoren erklärten, lag der Hauptfokus der Studie allerdings auf Durchführbarkeit und Komplikationsrate (20,4%) und nicht auf den onkologischen Ergebnissen. Die entsprechende Erkenntnis war, dass der Eingriff von einem erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden sollte.

 

In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie9, in die 79 Patienten mit oligometastasiertem PCa (definiert in dieser Studie als <5 reine Knochenmetastasen) eingeschlossen waren, wurde bei den 38 Patienten, die sich einer roboter-assistierten zytoreduktiven Prostatektomie mit oder ohne erweiterter Beckenlymphknoten-Dissektion (extended pelvic lymph node dissection, ePLND) unterzogen, ein absoluter PFS-Vorteil von 47 Monaten beobachtet, verglichen mit den 41 Patienten, die ADT alleine erhielten (mPFS: 75 Monate vs. 28 Monate; p=0,008. Das mediane DSS wurde in der ePLND-Gruppe nicht erreicht, in der ADT-Gruppe lag dieser Parameter bei 40 Monaten (p=0,002). Limitationen der Studie ergaben sich – aufgrund der fehlenden Randomisierung – durch Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Surrogatparameter des Krankheitsstatus (Gleason-Score, Serum-PSA-Wert und klinisches Stadium).

 

Dass Patienten von einer lokalen zytoreduktiven Strategie profitieren können, zeigen zudem Studien mit Patienten, die ein lokal fortgeschrittenes PCa – d. h. auf Lymphknoten begrenzte Metastasen – aufweisen.10

 

 

Prospektive Studien

 

Belege für den Vorteil einer zytoreduktiven Prostatektomie bei Patienten mit oligometastatischer Erkrankung nehmen zu. Hierzu sei vor allem eine Studie von Heidenreich et al.11 erwähnt. Die Arbeitsgruppe untersuchte in einer prospektiven Fall-Kontroll-Studie 61 Patienten mit einem vom Prüfarzt definierten oligometastasierten PCa. 23 Patienten erhielten eine neoadjuvante ADT mit anschließender zytoreduktiver Prostatektomie und ePLND. Nach einem medianen Follow-up von 34,5 Monaten zeigte diese Patienten-Gruppe eine 12,1-monatige Verbesserung des medianen PFS (38,6 Monate vs. 26,5 Monaten bei 38 Patienten mit ADT alleine; p= 0,032). Die zytoreduktive Chirurgie war zu diesem Zeitpunkt mit einer Verbesserung des DSS um 11,4% und einer Verbesserung der OS um 12,4% assoziiert. Insgesamt lag die Rate an UEs bei 21,7%, wobei keine UEs von Grad 4-5 gemäß Clavien-Dindo-Klassifikation vorlagen – ein Ergebnis, das mit anderen retrospektiven Fallserien übereinstimmt. Ferner berichteten die Studienautoren, dass keine lokoregionalen Symptome bei den 23 Patienten im zytoreduktiven Prostatektomie-Arm vorlagen, die Kontinenzrate (definiert durch eine Notwendigkeit von ≤1 Vorlage pro Tag), lag bei 91,3%. Die geringe Patientenanzahl sowie ein möglicher Bias bei der Patientenselektion schränken jedoch eine Verallgemeinerung der Ergebnisse ein.

 

Aktuell laufen mehrere randomisierte kontrollierte Studien, in denen die Standardtherapie plus zytoreduktive Prostatektomie bewertet wird.

 

 

Therapie der lokoregionalen Symptome

 

Auch wenn die zytoreduktive Prostatektomie nicht mit lokoregionalen Symptomen assoziiert ist, stellt die Behandlung der Folgeprobleme bei Patienten mit metastasiertem PCa eine zentrale Fragestellung dar, insbesondere im Kontext der lokalen zytoreduktiven Therapie sowie bei einer Operation. Lokoregionale Symptome können die Lebensqualität erheblich einschränken und erfordern oftmals sogar eine transurethrale Prostataresektion (TURP). Beispielsweise berichteten in einer Kohortenstudie12 mit 263 Patienten, die an einem De-novo metastasierten PCa erkrankt waren, 169 (64%) bereits bei der Diagnose über lokoregionale Symptome, und 205 (78%) während des gesamten Krankheitsverlaufs. Bei 121 (59%) der Patienten mit Beschwerden wurde ein urologisches Verfahren zur Therapie der Symptome durchgeführt, 36% davon hatten sich einer TURP unterzogen. Hinzu kommt: Bei Patienten, die bereits zum Zeitpunkt der Diagnose lokoregionäre Symptome aufwiesen, verringerte sich das OS signifikant, verglichen mit den asymptomatischen Patienten (47 Monate vs. 86 Monaten; p=0,00007). In einem retrospektiven Review13 mit Daten von 300 Patienten war das mediane OS bei Patienten besser, deren lokoregionale Symptome mit TURP oder Strahlentherapie behandelt wurden, verglichen mit denjenigen ohne Therapie (62,1 Monate vs. 55,6 Monaten, p<0,001). Der OS-Vorteil bleib für die Strahlentherapie signifikant (69,4 Monate vs. 55,1 Monaten; p=0,002), aber nicht für TURP. Keiner der Patienten hatten eine RP. Bemerkenswert ist jedoch, dass die Patienten mit lokoregionaler Behandlung eher einen geringeren Gleason-Score, niedrigere mediane Serum-PSA-Werte und eine geringe Gesamttumorbelastung zeigten. Reichert et al.14 untersuchten in einer Studie 14 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem PCa (mCRPC). Sie berichten zwar mit Zurückhaltung, dass eine RP möglich und lediglich mit geringfügigen Komplikationen assoziiert sei (keine unerwünschten Ereignisse nach Clavien-Dindo ≥4) und zu einer Verbesserung der lokoregionalen Symptome führen könne. Allerdings sollte die radikale Prostatektomie beim mCRPC nicht außerhalb von klinischen Studien zum Einsatz kommen.

 

 

Zytoreduktive MIAT

 

Minimal invasive ablative Therapien (minimally invasive ablative therapies, MIAT) entwickeln sich zu einer neuartigen Behandlungsstrategie für PCa-Patienten, typischerweise für Männer mit niedrigem bis mittlerem Risiko einer nicht-metastasierten Erkrankung. Für den Einsatz dieser Therapieform bei Patienten mit Metastasen gibt es kaum klinische Evidenz, die vielversprechendsten Daten liegen für die Kryoablation vor. Bei metastasiertem Nierenzellkarzinom erreicht das Verfahren eine lokale Krankheitskontrolle sowie bessere onkologische Ergebnisse. Hervorzuheben ist, dass mit der Kryoablation eine chirurgische Metastektomie vermieden werden und sie sicher neben systemischen Wirkstoffen angewendet werden kann. Sheng et al.15 zeigten in einer retrospektiven Studie mit 46 Patienten (,>

 

Hinsichtlich der Sicherheit, bringen MIAT bei der nicht-metastasierten Erkrankung weniger UEs mit sich als radikale Therapien. Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung können radikale Therapien vorteilhafter sein, da dieses Krankheitsstadium mit schwerwiegenden Komplikationen assoziiert ist.

Insgesamt ist die derzeitige Evidenzbasis für MIAT in Bezug auf die lokale zytoreduktive Therapie sehr eingeschränkt, im Vergleich zu den vorliegenden Erkenntnissen über RT und RP. Weitere Evidenz prospektiver Studien ist notwendig, um den klinischen Vorteil dieser ablativen Therapien bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs zu ermitteln. Dennoch haben MIATs – insbesondere die Kryoablation – das Potenzial, Immunantworten hervorzurufen. Immuntherapien könnten diese immunologischen Effekte weiter verstärken. Die erwarteten Ergebnisse einer klinischen Studie, die Pembrolizumab in Kombination mit zytoreduktiver Kryotherapie prüft, könnten dabei von hoher Bedeutung sein.16

Zielgerichtete Therapien

 

Über die lokale Zytoreduktion der primären Prostata hinaus, können gezielt auf Metastasen gerichtete Therapien die Metastasenlast senken. Diese Form einer zielgerichteten Therapie kann die Ergebnisse verbessern, hierfür gibt es zunehmende Evidenz bei anderen soliden Tumorarten. Solche Therapien könnten eine Operation wie eine Lymphknotendissektion, eine stereotaktisch ablative Strahlentherapie (SABR), eine lineare Strahlentherapie (einschließlich Becken-Knoten-Bestrahlungstherapie) oder Radionuklidtherapie, wie beispielsweise mit Radium-223 zur Behandlung von mCRPC mit Knochenmetastasen sein*. Studien konnten zeigen, dass gezielt auf Metastasen gerichtete Therapien klinische Vorteile für Patienten haben.

 

*Xofigo wird als Monotherapie oder in Kombination mit einem LHRH-Analogon (LHRH: Luteinisierendes- Hormon-freisetzendes Hormon) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen angewendet, bei denen die Erkrankung nach Erhalt von mindestens zwei vorausgehenden systemischen Therapielinien zur Behandlung des mCRPC (außer LHRH-Analoga) fortschreitet, oder für die keine andere verfügbare systemische mCRPC-Therapie geeignet ist. 1Eine Xofigo®-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.

 

Frühe Evidenz zeigte die Phase-III-Studie ALSYMPCA.17 In dieser Studie wurde Radium-223 gegenüber Placebo, plus jeweils best Standard of care (BSC), geprüft. In die Studie eingeschlossen wurden 921 Patienten mit symptomatischem mCRPC, ≥2 Knochenmetastasen, ohne nachgewiesene viszerale Metastasen. Bei den mit Radium-223 behandelten Patienten verbesserte sich das mediane OS auf 14,9 Monate, während die Kontrollgruppe ein medianes OS von 11,3 Monaten erreichte (HR 0,70, 95%-KI-95%, 0,55-0,83; p<0,001).1

 

Im Jahr 2018 zeigten mehrere randomisierte kontrollierte Studien Überlebensvorteile bei Patienten mit oligorekurrentem mPCa, die eine direkt auf Metastasen gerichtete Therapie, wie eine SABR oder Operation, erhielten gegenüber PSA-basierter Überwachung alleine. Beispielsweise in der Phase-II-Studie STOMP18 mit 62 Patienten. In der Studie wurde bei den Patienten mit SABR oder Chirurgie ein absoluter ADT-freier Überlebensvorteil von 8 Monaten gegenüber Surveillance erreicht (HR 0,60; 80%-KI 0,40-0,90; logrank p=0,11).

 

Bei Patienten mit einem oligoprogressiven CRPC19 oder einem oligorekurrentem HSPC20,21,22 zeigten eine Zytoreduktion der Metastasenlast durch SABR und Chirurgie erste vielversprechende Ergebnisse.

 

Dennoch liegt nur wenig Evidenz von direkt auf Metastasen gerichteten Therapien für Patienten mit De-novo mHSPC aus Pilotstudien vor. Die Ergebnisse dieser Studien müssen jetzt in randomisierten Phase II-III-Studien geprüft werden, bevor man den Schritt gehen könnte, Patienten routinemäßig eine sequentielle multimodale Therapie anzubieten.

 

Neue Bildgebungsverfahren, wie beispielsweise 11C/18F-Cholin PET-CT und Ganzkörper-MRT, können dazu beitragen, Patienten mit Oligometastasierung besser zu identifizieren – ein Aspekt, der positive OS-Effekte mit sich bringen könnte, da diese Patientengruppe eine gezielte Therapie gegen Metastasen erhalten. Große randomisierte kontrollierte Kohortenstudien, die gezielt auf Metastasen gerichtete Therapien in Kombination mit lokalen zytoreduktiven Behandlungen in HSPC-Patienten untersuchen, könnten den potenziellen OS-Vorteil dieses Ansatzes stützen.

 

 

Identifizierung der geeigneten Patientengruppe

 

Prognostische Marker spielen eine wichtige Rolle bei der genauen Bewertung von Risiken. Auf dieser Basis können personalisierte Therapiepläne für Patienten mit mPCa entwickelt werden. Dass Parameter wie zirkulierende Biomarker und Fortschritte in der Bildgebung dazu genutzt werden können, um eine metastasierte in eine oligometastasierte Erkrankung zu reklassifizieren, wurde umfassend untersucht.

 

 

Definition des oligometastasierten Stadiums

 

Die heterogenen Definitionen und die zunehmende Vielfalt an diagnostischen Bildgebungsverfahren (wie beispielsweise: Cholin-PET oder PSMA-PET) fordern Ärzte bei der Klassifizierung einer oligometastasierten Erkrankungssituation heraus – was sich auch auf die Beratung von Patienten hinsichtlich der Prognose auswirkt. Außerdem haben die daraus resultierenden Inkonsistenzen eine Debatte über die tatsächliche Existenz und klinische Bedeutung der in einigen Studien durchgeführten Subgruppenanalysen ausgelöst. Zukünftige Designs randomisierter kontrollierter Studie, die eine vordefinierte Stratifizierung nach verschiedenen Definitionen der oligometastasierten Erkrankung beinhalten, werden dazu beitragen, dass besser verstanden wird, wie hoch der Metastasierungsgrad maximal sein darf, um einen OS-Vorteil zu erreichen.

 

 

Biomarker

 

Aktuell gilt die routinemäßige Anwendung von Biomarkern wie zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells, CTC) oder im Blut nachweisbaren DNA-Fragmente von malignen Tumorzellen (circulating tumor DNA, ctDNA) innerhalb des Paradigmas der zytoreduktiven Therapie als wenig sicheres Terrain. Hypothetisch betrachtet, könnte der frühzeitige Einsatz von zusätzlichen multimodalen zytoreduktiven Behandlungsstrategien bei Patienten mit einer hohen Anzahl an CTC oder ctDNA gerechtfertigt sein. Umgekehrt könnten niedrige Werte dieser Biomarker ein Hinweis auf eine oligometastatische Erkrankung sein, für die eine lokale Therapie des Primärtumors der bessere Ansatz wäre. Auf diese Weise könnten zytoreduktive Strategien zur Therapie der distalen Krankheitsprogression aufgespart werden.

 

 

Zukünftige Forschungsfelder

 

Aus der im Rahmen dieses Reviews vorgestellten klinischen Evidenz ergeben sich eine Reihe von Fragen, die noch zu klären sind. 1) Welche Formen der lokalen zytoreduktiven Behandlungen verbessern onkologische Ergebnisse? 2) Wie sollten lokale Behandlungen und metastasengerichtete Therapien im Verhältnis zu anderen systemischen Therapien geplant und sequenziell eingesetzt werden? 3) Bei welchen Patienten führt ein multimodaler Ansatz zu OS-Vorteilen? 4) Würden diese Therapieoptionen angeboten, wo wären die Präferenzen von Patienten mit De-novo metastasiertem Prostatakrebs und welche unerwünschten Wirkungen würden sie am ehesten tolerieren, um ihre Lebenserwartung möglicherweise zu verlängern?

Ein Schwerpunkt zukünftiger Forschung könnte die molekulare Phänotypisierung von Gewebeproben beinhalten, um Patienten mit biologisch günstigerer Erkrankung zu identifizieren. Ein Ziel könnte sein, eine personalisierte, auf die individuelle Krankheitssituation bezogene Eskalation zu einer multimodalen Therapie oder De-Eskalation zu einer begrenzten lokalen zytoreduktiven Therapie zu erreichen.

De-novo metastasierter Prostatakrebs steht im Mittelpunkt einer spannenden und schnelllebigen Forschung, die möglicherweise für Patienten mit diesem bisher tödlich verlaufenden Krankheitsstadium klinische Vorteile bringen könnte.

 

 

Fazit

 

Die zunehmende Evidenz stützt eine lokale zytoreduktive Behandlungsstrategie, zusätzlich zur systemischen Therapie für Patienten mit De-novo metastasiertem PCa, dies gilt insbesondere für die Strahlentherapie der Prostata bei Patienten mit geringem Grad der Metastasierung. Ein ähnliches Bild zeichnet die zytoreduktive Prostatektomie: Diese Strategie scheint auch für Patienten niedrigem Metastasierungsgrad Überlebensvorteile zu bieten, wenngleich dieser Ansatz in einer randomisierten kontrollierten Studie mit großer Kohorte zu bestätigen wäre. Die Evidenz für die Einbeziehung lokaler MIAT und einer gezielt auf Metastasen gerichteten Therapie in diesem zytoreduktiven Paradigma ist derzeit niedrig und erfordert weitere Studien. Gut konzipierte kontrollierte randomisierte Studien, die den relativen Nutzen einer zytoreduktiven lokalen Strahlentherapie, einer Prostatektomie und einer MIAT bestätigen, werden benötigt, um die Patienten zu identifizieren, die sehr wahrscheinlich von diesen Therapien profitieren werden. Eine sequentielle, multimodale, systemische, lokale und direkt auf Metastasen gerichtete Therapiestrategie könnte zukünftig die Ergebnisse von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs verbessern.

REFERENZEN