Phäochromozytom -
Was leistet die
partielle Adrenalektomie?
 

Partielle Adrenalektomie beim Phäochromozytom – Ausweg aus der Steroidabhängigkeit?

 

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Patienten mit genetischer Prädisposition für ein Phäochromozytom haben ein höheres Risiko für bilaterale und multifokale Tumore. Anders als eine bilaterale totale Adrenalektomie könnte eine partielle Adrenalektomie das Risiko einer lebenslangen täglichen Steroidgabe auf ein Minimum reduzieren. Eine Arbeitsgruppe um Patrick T. Gomella (Washington, USA) untersuchte jetzt in einer retrospektiven multizentrischen Studie die onkologischen und funktionellen Ergebnisse der partiellen Adrenalektomie.

 

Summary

 

Das Phäochromozytom ist ein neuroendokriner, meist gutartiger und seltener Tumor des Nebennierenmarkes. Wie aktuelle Forschungsergebnisse nahelegen, scheinen an der Entwicklung des Phäochromozytoms Keimbahnmutationen beteiligt zu sein. Patienten mit genetischer Disposition für ein Phäochromozytom haben ein höheres Risiko für bilaterale oder multifokale Tumore.

 

Die Standardtherapie des Phäochromozytoms ist eine totale Adrenalektomie. Das bedeutet: Bei Patienten mit einem Risiko für bilaterale Tumore wäre eine bilaterale totale Adrenalektomie indiziert – ein Eingriff, der mit einer lebenslangen täglichen Steroidgabe und den damit assoziierten Komplikationen/unerwünschten Ereignissen für die Patienten einhergehen kann. Eine partielle Adrenalektomie (PA) dagegen schützt gesundes Gewebe und reduziert das Risiko einer Steroidersatztherapie auf ein Minimum. Aus diesem Grund wird im National Cancer Institut (NCI) standardmäßig bei geeigneten Patienten mit Verdacht auf ein Phäochromozytom eine PA durchgeführt.

 

Laut früheren Studien ist eine PA sicher und gut durchführbar. Allerdings fehlen bis dato entsprechende Erkenntnisse aus Langzeitstudien. Eine Arbeitsgruppe um Patrick T. Gomella (Washington, USA) untersuchte jetzt in einer multizentrischen, retrospektiven Studie1 anhand von Patientendaten aus der prospektiv geführten NCI-Datenbank sowohl die funktionellen als auch die onkologischen Ergebnisse von Patienten mit Phäochromozytom, bei denen zwischen 1995 und 2018 eine PA erfolgte.

 

Ein lokales Rezidiv wurde als bildgebender Nachweis einer rezidivierenden oder de novo-Läsion auf der Operationsstelle definiert. Als steroidabhängig galt ein Patient, wenn zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung ein täglicher Steroidersatz benötigt wurde.

 

Das Team identifizierte 124 PAs, die bei 107 Patienten durchgeführt wurden. Insgesamt wurden 162 Tumore entfernt. Die meisten Patienten (92,5%) wiesen eine genetische Disposition für ein bilaterales, multifokales und rezidivierendes Phäochromozytom auf. Die mediane Tumorgröße lag bei 2 cm (IQR 1,5-2.8). Das mediane Follow-up umfasste 60 Monate (IQR 13-131). Ein lokales Rezidiv trat bei 17 Patienten (15,8%) im Median 71 Monate (IQR 26-171) nach PA auf. Die Behandlung erfolgte je nach Schwergrad mittels Operation oder aktiver Überwachung. 5 dieser Patienten wurden im Median nach 9 Monaten (IQR 5-40) mit der gleichen Operationstechnik wie bei der ersten PA wiederholt operiert. Die verbleibenden 12 Patienten befanden sich bei der letzten Nachbeobachtung noch unter aktiver Überwachung (mediane Gesamtnachbeobachtungszeit: 46 Monate [IQR 18-91]).

Zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung waren 10 Patienten (9,3%) auf einen täglichen Steroidersatz angewiesen. In der univariaten logistischen Regressionsanalyse erwies sich lediglich eine solitäre Nebenniere als signifikanter Prädiktor für eine Steroidersatztherapie [Odds Ratio 13,7 (3,36-56,4) p

Ein einziger Patient (1/106, 0,9%) entwickelte etwa 14 Jahre nach seiner ersten von insgesamt 2 PAs eine metastatische Ausbreitung des Phäochromozytoms. Der Patient wurde ohne Einleitung einer systemischen Therapie bislang aktiv überwacht.

 

Die Autoren schlussfolgern, dass in der vorliegenden Studie eine PA zu sehr guten onkologischen und funktionellen Ergebnissen führte. Sie ersparte den meisten Patienten eine lebenslange Steroidersatztherapie. Rezidive können mittels erneuter Operation oder aktiver Überwachung nach vorheriger funktioneller Abklärung und Bildgebung gut behandelt werden. Eine PA ist nach wie vor das empfohlene chirurgische Verfahren für Patienten mit einer genetischen Prädisposition für ein bilaterales, multifokales und rezidivierendes Phäochromozytom.

 

Details

Hintergrund

 

Bei einem Phäochromozytom handelt es sich um einen neuroendokrinen Tumor des Nebennierenmarks, der in den meisten Fällen gutartig ist. Das Phäochromozytom zählt mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 2-8 Erkrankungen pro 1 Million Einwohner zu den seltenen Tumoren.

Ein Blick auf die Forschung zeigt: Während frühe Studien nahelegten, dass 10% dieser Tumoren genetisch bedingt und 10% bilateral sind, stellten neuere Arbeiten diese „10er-Regel“ in Frage. So scheinen Keimbahnmutationen in mindestens 15 Genen an der Entwicklung eines Phäochromozytom beteiligt zu sein, entsprechende genetische Mutationen wurden bei mehr als 40% der Patienten gefunden. Sogar bei den Patienten ohne klinischen Nachweis eines vererbbaren Phäochromozytom-Syndroms fand sich bei jedem 4. Fall eine entsprechende Keimbahnmutation (25%).

 

Patienten mit genetischer Prädisposition für ein Phäochromozytom haben ein hohes Risiko, bilaterale oder multifokale Tumore zu entwickeln. Laut einer Serie mit Patienten, die ein van-Hippel-Syndrom (VHL) aufweisen, wurde letztendlich bei knapp jedem zweiten ein bilaterales Phäochromozytom festgestellt (47%), viele Fälle präsentierten sich dabei metachron.

 

Die Standardtherapie beim Phäochromozytom ist die totale Adrenalektomie. Haben Patienten ein Risiko für bilaterale Tumore, hat eine bilaterale totale Adrenalektomie eine lebenslange Steroidgabe zur Folge – eine Medikation, die mit etlichen Komplikationen einhergehen kann. Als Lösung könnte eine PA infrage kommen. Mit diesem chirurgischen Verfahren kann das gesunde Gewebe geschützt und auf diese Weise das Risiko einer Steroidabhängigkeit auf ein Minimum gesenkt.

 

1995 wurde die PA im National Cancer Institute (NCI) eingeführt, motiviert durch eine große Patientenpopulation, die ein erhöhtes Lebenszeitrisiko aufwies, ein adrenales Phäochromozytoms zu entwickeln. Heute ist eine PA im NCI das chirurgische Standardverfahren bei Verdacht auf ein Phäochromozytom – es sei denn, es liegt ein anatomisches oder intraoperatives Problem vor, wodurch es nicht mehr möglich ist, gesundes Nebennierengewebe zu schonen.

 

Dass die PA sicher und gut durchführbar ist, zeigten frühere Studien. Allerdings fehlen bisher entsprechende Erkenntnisse aus Langzeitstudien. In einer 20152 veröffentlichten hauptsächlich auf kleinen retrospektiven Serien basierende Meta-Analyse waren bei Patienten, die sich aufgrund zahlreicher verschiedener Formen von Nebennierenläsionen einer PA unterzogen, die Rezidivraten mit insgesamt 8% und die Rate der steroidabhängigen Patienten mit 12-39% relativ niedrig.

 

Fragestellung & Methodik

 

Eine Arbeitsgruppe um Patrick T. Gomella (Washington, USA) untersuchte jetzt in einer retrospektiven monozentrischen Studie sowohl die funktionellen als auch die onkologischen Ergebnisse bei einer Patientenkohorte mit primär hereditärem Phäochromozytom, die sich einer PA unterzogen. Dabei griff das Team auf Patientendaten einer prospektiv verwalteten Datenbank zu – bei allen in die Studie aufgenommenen Fällen wurde am NIC zwischen 1995 und 2018 eine PA durchgeführt. Ein lokales Rezidiv wurde als bildgebender Nachweis einer rezidivierenden oder de novo-Läsion auf der Operationsstelle definiert. Als steroidabhängig galt ein Patient, wenn zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung ein täglicher Steroidersatz benötigt wurde.

 

Ergebnisse

 

Die Arbeitsgruppe identifizierte in der NCI-Datenbank 124 PAs, die zwischen 1995 und 2018 bei 107 Patienten durchgeführt wurden, dabei wurden insgesamt 162 Tumore entfernt. Die meisten Patienten (92,5%) wiesen eine genetische Disposition für ein bilaterales, multifokales und rezidivierendes Phäochromozytom auf.

 

Bezüglich der Operationstechnik wurde ein Großteil der PAs (95; 76,6%) minimalinvasiv durchgeführt: Darunter 47 Fälle rein laparoskopisch (37,9%) und 48 Fälle Roboter-assistiert (38,7%). Bei 29 Fällen kam ein offenes Operationsverfahren zum Einsatz. 33 PAs erfolgten in Kombination mit einem zusätzlichen chirurgischen Eingriff: In den meisten Fällen wurde (n=22; 67%) gleichzeitig eine ipsilaterale partielle Nephrektomie vorgenommen. 4 Patienten (12%) unterzogen sich einer gleichzeitigen Pankreasresektion, 3 (9%) einer retroperitonealen Lymphknotendissektion und 2 (6%) einer kontralateralen totalen Adrenalektomie. Jeweils 1 Patient (3%) erhielt zusammen mit der PA eine laparoskopische Radiofrequenzablation von Nierengewebe bzw. eine Exzision im Becken. Im Studienverlauf nahm die die Anzahl der Roboter-assistierten Operationen parallel zum Erhalt der Nebennierenvenen zu.

 

Die mediane Tumorgröße betrug 2 cm (Interquartalsabstand (IQR) 1,5-2,8). Zum Zeitpunkt der Operation lag das mediane Alter der Patienten bei 31 Jahren [IQR 21-42]. Nach der Operation wurden die Patienten im Median 60 Monate nachbeobachtet (IQR 13-131). Die meisten Patienten (n=99; 92,5%) wiesen eine Keimbahnmutation auf, davon war ein Großteil ein VHL (n=83; 77,5%).

 

Rezidive

 

17 Patienten (16%) entwickelten im Median 71 Monate (IQR 26-171) nach PA eine rezidivierende Läsion. Waren die Patienten asymptomatisch, wurden sie aktiv überwacht. Wiesen die Patienten signifikant erhöhte Katecholamin-Werte auf (d. h. die Werte waren doppelt so hoch, wie die Obergrenze des Normalwerts) oder zeigten Symptome, die auf einen Katecholamin-produzierenden Tumor hindeuteten, erfolgte eine chirurgische Resektion.

 

Bei den 5 Patienten mit Rezidiv, die sich einer wiederholten Operation unterzogen, erfolgte der Eingriff im Median nach 9 Monaten (IQR 5-40). 12 Patienten befanden sich bei der letzten Nachbeobachtung noch unter aktiver Überwachung (mediane Gesamtnachbeobachtungszeit: 46 Monate [IQR 18-91]).

 

Die Mehrheit der Patienten (3/5), die wegen eines Rezidivs wiederholt operiert wurden, unterzog sich dabei wieder einer minimalinvasiven Resektion. Die beiden anderen Patienten erhielten eine offene explorative Laparotomie. Bemerkenswert ist, dass diese wiederholten Eingriffe mit dem gleichen Ansatz wie bei der ursprünglichen PA durchgeführt wurden. Bei der abschließenden pathologischen Analyse dieser Serie wurden keine positiven Schnittränder festgestellt.

 

Steroidabhängigkeit

 

10 (9,3%) Patienten benötigten eine Langzeit-Steroidersatz-Therapie. Das mediane Alter dieser Patienten war zwar höher (38,5 vs. 30 Jahre), erreichte aber nicht das von der Arbeitsgruppe definierte Signifikanzniveau (p=0,07). Bei einem Großteil der Patienten (n=7; 70%), die bei der letzten Nachbeobachtung eine Steroidersatz-Therapie einnehmen mussten, wurde gemeinsam mit der PA entweder eine kontralaterale totale Nebennierenrindenresektion durchgeführt oder in der Anamnese erwähnt. Ein weiterer Patient unterzog sich circa 7 Jahre nach der initialen PA wegen eines Rezidivs einer ipsilateralen totalen Nebennierenrindenresektion. 8 der Patienten mit langfristiger Steroidtherapie waren zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung noch am Leben. Von den beiden verstorbenen Patienten erlitt einer einen Herzstillstand, während er wegen einer Lungenentzündung stationär behandelt wurde. Der andere Patient verstarb an einem metastasierten Nierenzellkarzinom.

 

In der univariaten logistischen Regressionsanalyse wurden die Variablen Geschlecht, Tumorgröße, Gesamtzahl der entfernten Tumoren, Lateralisation, gleichzeitige bilaterale PA und solitäre Nebenniere analysiert, um Prädiktoren für die Steroidabhängigkeit zu bestimmen. Eine solitäre Nebenniere erwies sich dabei als der einzig signifikante Prädiktor. So war bei dieser Patientengruppe das Risiko, auf eine Steroidersatz-Therapie angewiesen zu sein, knapp 14-mal so hoch [Odds Ratio 13,7 (3,36-56,4) p

 

Metastasen

 

Lediglich ein einziger Patient dieser Kohorte entwickelte ein metastasiertes Phäochromozytom. Der Patient unterzog sich mit 14 Jahren seiner ersten PA, gefolgt von einer bilateralen PA 4 Jahre später. 14 Jahre nach der initialen PA hatte das Phäochromozytom in den lingualen Lappen metastasiert und 6 Jahre später in die Brustwirbelsäule. Trotz dieser zweiten Läsion bleibt der Patient asymptomatisch und ohne erhöhte Katecholamin-Werte. Auch zum heutigen Zeitpunkt, 22 Jahre nach seiner ersten Operation wurde noch keine systemische Therapie eingeleitet. Der Patient erhält alle 6 Monate eine Kontrolluntersuchung, die ein Schnittbildverfahren und die Bestimmung des Katecholamins umfasst.

 

Metastasen

 

Die vorliegende Studie liefert weitere Evidenz dafür, dass das Phäochromozytom eher selten Metastasen bildet und diese Komplikation wahrscheinlich mit einer engmaschigen bildgebenden Nachsorge und aktiver Überwachung bewältigt werden kann – Erkenntnisse, die vor allem vor dem Hintergrund der begrenzten medikamentösen Behandlungsoptionen für diese seltene Malignität wesentlich sind. Auch mit Blick darauf, dass die Therapiemöglichkeiten nicht kurativ und mit unerwünschten Ereignissen assoziiert sind.

 

Bis dato ist nicht geklärt, welchen Einfluss der Erhalt der Nebennierenvene auf das Risiko des Patienten hat, lebenslang auf Steroide angewiesen sein zu müssen. Im Verlauf der vorliegenden Studie nahm der Erhalt der Nebennierenvenen zu. Die Arbeitsgruppe nimmt an, dass dieser Aspekt wahrscheinlich auf den mit den minimal-invasiven/Roboter-assistierten Operationstechniken einhergehenden Vergrößerungsgrad zurückzuführen ist als auch mit dem zunehmenden Erfahrung bei der Durchführung dieser Eingriffe zusammenhängt.

 

Angesichts der zunehmenden Vorteile dieser Roboter-assistierten laparoskopischen PA, sollte gemäß Studienautoren das Ziel sein, die Vene wenn möglich zu erhalten und die übermäßige Dissektion der verbleibenden gesunden Drüse zu minimieren, um den normalen Venenplexus soweit wie möglich zu schützen.

 

Dass es sich bei der vorliegenden Studie um eine retrospektive Auswertung mit Patienten einer einzigen Institution handelt, gehört zu den Einschränkungen. Zudem war die Rate der steroidabhängigen Patienten niedrig und es wurde bei den Patienten keine standardisierte Beurteilung von Nebennierenfunktion (wie bei einem routinemäßig postoperativ angewendeten Adrenocorticotropes-Hormon-Stimulationstest) durchgeführt. Die Steroidbehandlung erfolgte, basierend auf Anamnese und Patientensymptomen, nach dem Urteil des behandelnden Arztes. Zu den Stärken zählen die große Anzahl an Patienten und Operationstechniken. Laut Kenntnis der Studienautoren handelt es sich dabei um die umfangreichste der bisher zu diesem Thema veröffentlichten Studien.

 

Fazit

 

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine partielle Adrenalektomie zur Behandlung des Phäochromozytoms eine onkologisch fundierte Behandlungsstrategie zu sein scheint, die den meisten Patienten eine lebenslange Steroidersatz-Therapie erspart. Angesichts der späten beobachteten Rezidive (1 Patient entwickelte 14 Jahre nach der initialen PA ein Rezidiv) sollte eine langfristige aktive Überwachung bei Patienten durchgeführt wurden, die sich aufgrund eines Phäochromozytoms einer PA unterziehen. Rezidive werden in der Regel ausschließlich durch Bildgebung erkannt und können zumindest anfänglich mittels aktiver Überwachung im Auge behalten werden. Wird eine erneute Operation notwendig, sollte hierbei ein Gewebe-schonender Ansatz gewählt werden.

REFERENZEN