Strahlentherapie
beim lokalisierten
PCa
 

Länger Rezidiv-frei mit höherer Strahlendosis und kürzerer Behandlungsdauer?

 

FÜR SIE GELESEN!

 

Bei Patienten, deren lokalisiertes Prostatakarzinom ein mittleres bis hohes Risiko aufwies, konnte mit einer hypofraktionierten Strahlentherapie kein längeres Rezidiv-freies Überleben im Vergleich zu einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie erreicht werden. So lautet das Ergebnis des 5-Jahres-Follow-up der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie HYPRO von Kim C. Vries (Rotterdam, Niederlande). Allerdings vermuteten die Studienautoren, dass die adjuvante Langzeit-Androgen-Deprivations-Therapie, die zwei Drittel der Patienten bekamen, das Ergebnis der 5-Jahres-Daten beeinflusst haben könnte. Jetzt stellte das Team die aktualisierten 7-Jahres-Daten vor.

 

Summary

 

Höhere Einzeldosis und kürzere Gesamtbehandlungszeit – das ist das Konzept der hypofraktionierten (HF) Strahlentherapie. Eine Arbeitsgruppe um Kim C. Vries (Rotterdam, Niederlande) verglich in der multizentrischen, offenen, randomisierten, Phase-III-Studie HYpofractionated irradiation for PROstate cancer (HYPRO) eine HF mit einer konventionell fraktionierten (CF) Strahlentherapie. In einer früheren Auswertung der Studie konnte das Team die postulierte Überlegenheit der hypofraktionierten Bestrahlung hinsichtlich des Rezidiv-freien Überlebens nach 5 Jahren nicht nachweisen. Es ist jedoch zu beachten, dass insgesamt zwei Drittel der Patienten eine adjuvante Langzeit-Androgen-Deprivations-Therapie (LADT) erhielten. Laut Hypothese der Arbeitsgruppe könnte die LADT und die auch nach dem Absetzen noch längere Zeit anhaltenden Androgen-hemmenden Effekte das Rezidiv-freie Überleben erheblich beeinflusst haben. Jetzt wurden – nachdem sich die Auswirkungen der LADT auf ein Minimum verringert hatten – in der vorliegenden Analyse die aktualisierten 7-Jahres-Daten des Rezidiv-freien Überlebens (primärer Endpunkt) vorgestellt.  Das Rezidiv-freie Überleben wurde definiert als die Zeit, beginnend von der Randomisierung bis zum biochemischen Rezidiv oder klinischen Rezidiv (lokales oder regionales Rezidiv oder Fernmetastasen oder Beginn einer Hormontherapie), je nachdem, was zuerst eintrat.

 

Die in die HYPRO-Studie eingeschlossenen Patienten waren an einem lokalisierten Prostatakarzinom (PCa) mit einem mittleren oder hohen Risiko (Tumorstadium: T1b-T4NX-N0MX-M0) erkrankt. Die Randomisierung erfolgte 1:1 entweder auf HF- (64,6 Gy in 19 Fraktionen zu jeweils 3,4 Gy) oder CF-Strahlentherapie (78,0 Gy in 39 Fraktionen zu jeweils 2,0 Gy). So lag – basierend auf einem geschätzten α/β-Wert (Wert für die Fraktionsempfindlichkeit eines Gewebes) für Prostatakrebs von 1,5 Gy – die Äquivalenzdosis von 2 Gy (EQD2) bei 90,4 Gy für HF im Vergleich zu 78,0 Gy für CF.

 

Von den insgesamt 820 eingeschlossenen Patienten waren 804 für die aktuelle Analyse auswertbar (HF: n=407 vs. CF: n=397). Die mediane Nachbeobachtung umfasste 89 Monate (Interquartilsbereich (IQR) 83-99). 537 (67%) der 804 auswertbaren Patienten erhielten eine adjuvante ADT mit einer medianen Dauer von 32 Monaten (IQR 10-44).

 

Ein Therapieversagen nach 7 Jahren wurde bei 220 (27,4%) von 804 Patienten berichtet. Von diesen Patienten waren 107 (26,3%) in der HF- und 113 (28,5%) in der CF-Gruppe. Das 7-Jahres-Rezidiv-freie-Überleben lag im HF-Arm bei 71,7% (95% Konfidenzintervall [KI] 66,4-76,4) versus 67,6% (95% KI 62,0-72,5) im CF-Arm (p=0,52). Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der 5- und 7-Jahres-Daten des Rezidiv-freien Überlebens.

 

 

HF-Arm

CF-Arm

Signifikanz

5-Jahres 
Rezidiv-freies Überleben

79,8%
(95% KI 75,3-83,5)

77,9%
(95% KI 73,2-81,8)

n.s.

 

 

 

 

7-Jahres-
Rezidiv-freies Überleben

71,7%
(95% KI 66,4-76,4)

67,6%

(95% KI 62,0-72,5)

n.s.

 

 

 

 

Tabelle 1: Die Raten des Rezidiv-freien Überlebens des HF- und CF-Armes nach 5 und 7 Jahren Nachbeobachtung

 

Bezüglich des Gesamtüberlebens waren nach 7 Jahren 80,8% (95% KI 76,5-84,4) der Patienten mit HF am Leben gegenüber 77,6% (95% KI 73,0-81,5) der mit CF behandelten Patienten (p=0,17).

 

Bei der HYPRO-Studie handelt es sich um die bisher größte randomisierte Studie, die eine HF bei Patienten mit einem lokalisiertem PCa mit mittlerem und hohem Risiko untersucht, unter Anwendung von Fraktionen >3 Gy (19 Fraktionen mit jeweils 3,4 Gy vs. 78 Gy in 2,0 Gy-Fraktionen). Die Ergebnisse des 7-Jahres-Follow-up zeigen, dass das hypofraktionierte Strahlentherapie-Schema gegenüber der konventionellen Fraktionierung nicht überlegen ist – und bestätigen damit die Resultate des 5-Jahres-Follow-up.

 

Details

Hintergrund

 

Höhere Einzeldosis und kürzere Gesamtbehandlungszeit – das sind die Merkmale der hypofraktionierten Strahlentherapie. Bezüglich der Forschungslage lieferten die Daten zum niedrigen α/β-Wert (dieser Wert charakterisiert die Fraktionierungsempfindlichkeit eines Gewebes) in der PCa-Strahlenbiologie gemeinsam mit den Ergebnissen der Dosiseskalations-Studien Evidenz für ein längeres Rezidiv-freies Überleben nach höherer Strahlendosis. Diese Daten ebneten in den letzten 10 Jahren den Weg für diverse Studien zur HF. Hierzu gehören: Die Studie Conventional versus Hypofractionated High dose Intensity-modulated radiotherapy for Prostate Cancer (CHHiP), die Studie der Strahlentherapie-Onkologie-Gruppe (RTOG) 0415, die kanadische CONSORT-Studie und die HYpofractionated irradiation for PROstate cancer (HYPRO)-Studie.

 

Die HYPRO-Studie wurde zwischen 2007 und 2010 von einer Arbeitsgruppe um Kim C. Vries (Rotterdam, Niederlande) in 7 niederländischen Strahlentherapiezentren durchgeführt. Die multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie untersuchte, ob bei Patienten mit lokalisiertem PCa von mittlerem oder hohem Risiko (Stadium: T1b-T4Nx-N0Mx-M0) eine HF  von 64,4 Gy in 19 Fraktionen mit jeweils 3,4 Gy (3 Fraktionen pro Woche) das Rezidiv-freie Überleben verbessert, ohne die Toxizität/unerwünschten Ereignisse gegenüber einer CF mit 78,0 Gy in 39 Fraktionen mit jeweils 2,0 Gy (5 Fraktionen pro Woche) zu erhöhen.

 

Basierend auf einem geschätzten α/β-Wert für das PCa von 1,5 Gy beträgt die Äquivalenzdosis für die HF in Bezug auf die 2,0 Gy-Fraktionen (EQD2) 90,4 Gy. Damit war die Strahlendosis um 12,4 Gy höher als im konventionellen Fraktionierungsschema mit 78,0 Gy.

 

Das Rezidiv-freie Überleben wurde definiert als die Zeit, beginnend von der Randomisierung bis zum biochemischen Rezidiv oder klinischen Rezidiv (lokales oder regionales Rezidiv oder Fernmetastasen oder Beginn einer Hormontherapie), je nachdem, was zuerst eintrat.

 

In ihrer zu einem früheren Zeitpunkt durchgeführten Studie konnte das Team um Vries keine Überlegenheit der HF in Bezug auf das Rezidiv-freie-5-Jahres-Überleben nachweisen. Hinsichtlich der Toxizität konnte eine Nichtunterlegenheit der HF sowohl für die akute als auch für die späte Toxizität nicht bestätigt werden. Allerdings erhielten insgesamt rund zwei Drittel (66% in der HF-Gruppe und 67% in der CF-Gruppe) der Patienten eine adjuvante LADT. Die LADT und die nach dem Absetzen noch längere Zeit anhaltenden Androgen-hemmenden Effekte könnten den möglichen Nutzen der berechneten HF-Dosis-Eskalation von 12,4 Gy beim 5-Jahres-Follow-up verdeckt haben. 

 

Aus diesem Grund hält es die Arbeitsgruppe für klinisch relevant, die Daten zu aktualisieren, nachdem die hemmenden Effekte der ADT minimiert wurden. In der vorliegenden Auswertung präsentiert das Team die aktualisierten 7-Jahres-Follow-up-Daten bezüglich der Parameter biochemisches Rezidiv, klinisches Rezidiv, lokales Rezidiv und Gesamtüberleben. Als primärer Endpunkt wurde das Rezidiv-freie Überleben nach 7 Jahren definiert.

 

Mit Blick auf eine hypothesengenerierende Analyse für zukünftige Studien war ein weiteres Ziel der Studie, eine Subgruppe zu identifizieren, die von der HF möglicherweise profitieren könnte.

 

Ergebnisse

 

Zwischen dem 19. März 2007 und dem 3. Dezember 2010 wurden 820 Patienten mit einem PCa von mittlerem und hohem Risiko in 7 Strahlentherapiezentren in die HYPRO-Studie aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte entweder auf Hypofraktionierung oder konventionelle Fraktionierung. Für die 7-Jahres-Daten waren insgesamt 804 Patienten auswertbar, davon 407 in der Gruppe der hypofraktionierten Strahlentherapie und 397 in der Gruppe der konventionell fraktionierten Strahlentherapie. Die mediane Nachbeobachtung umfasste 89 Monate [IQR 83-99 Monate)]. Von den 804 Patienten erhielten 537 (67%) eine begleitende ADT mit einer medianen Dauer von 32 Monaten (IQR 10-44 Monate).

 

Rezidiv-freies Überleben

 

Nach 7 Jahren wurde bei 220 (27,4%) von 804 Patienten ein Therapieversagen festgestellt: Davon waren 107 (26,3%) Patienten im HF-Arm und 113 (28,5%) im CF-Arm. Nach 7 Jahren waren in der HF-Gruppe noch 71,7% (95% KI, 66,4-76,4) der Patienten ohne Rezidiv vs. 67,6% (95% KI, 62,0-72,5; HR 0,91; 95% KI, 0,70-1,18; p=0,47) in der CF-Gruppe. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der 5- und 7-Jahres-Daten des Rezidiv-freien Überlebens.

 

 

HF-Arm

CF-Arm

Signifikanz

5-Jahres- 
Rezidiv-freies Überleben

79,8%
(95% KI 75,3-83,5)

77,9%
(95% KI 73,2-81,8)

n.s.

 

 

 

 

7-Jahres-
Rezidiv-freies Überleben

71,7%
(95% KI 66,4-76,4)

67,6%

(95% KI 62,0-72,5)

n.s.

 

 

 

 

Tabelle 1: Die Raten des Rezidiv-freien Überlebens des HF- und CF-Armes nach 5 und 7 Jahren Nachbeobachtung

 

Die Cox-Regression ergab keinen statistisch signifikanten Zusammenhang in Bezug auf das Rezidiv-freie Überleben zwischen dem jeweiligen Behandlungsarm und den Parametern, Alter, Gleason-Score, Risikogruppe, PSA-Wert, Tumor-Stadium oder Hormonbehandlung.

 

Gesamtüberleben

 

Von den 804 auswertbaren Patienten verstarben 180 (22,4%) während der Nachbeobachtung. Von diesen 180 Patienten gehörten 82 (20,1%) zur HF-Gruppe und 98 (24,7%) zur CF-Gruppe. Davon waren 18 Patienten nach HF und 19 nach CF an ihrem PCa verstorben. Das Gesamtüberleben nach 7 Jahren zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen: In der HF-Gruppe waren zu diesem Zeitpunkt 80,8% (95% KI, 76,5-84,4) der Patienten am Leben gegenüber 77,6% (95% KI, 73,0-81,5) in der CF-Gruppe (HR 0,82; 95% KI, 0,61-1,09; p=0,17). 

 

Die Stelle des ersten Rezidivs

 

In der Gruppe der 220 Patienten mit Therapieversagen war es bei 129 Patienten möglich, festzustellen, wo das erste Rezidiv auftrat – dies war bei 62 Patienten nach der HF und bei 67 nach CF der Fall.  

 

Ein Lokalrezidiv wurde bei 40 (31,0%) der auswertbaren 129 Patienten beobachtet: 15 (24,2%) Patienten zeigten nach der HF ein Lokalrezidiv vs. 25 (37,3%) in der CF-Gruppe (Log-Rang-Test Lokalrezidiv-freies Überleben, p=0,09).

 

Bei Patienten mit Gleason-Score ≤7 (n=607) wurden insgesamt 25 (19,4%) Lokalrezidiv-Ereignisse beobachtet. Davon 13 (10,1%) in der HF-Gruppe gegenüber 12 (9,3%) in der CF-Gruppe (Log-Rang-Test Lokalrezidiv-freies Überleben, p=0,893). Bei Patienten mit Gleason-Score ≥8 (n=197) traten insgesamt 15 (11,6%) Ereignisse auf. Innerhalb dieser Subgruppe unterschieden sich die beiden Behandlungsarme mit 2 (1,6%) Ereignissen in der HF-Gruppe vs. 13 (10,1%) in der CF-Gruppe signifikant (Log-Rang-Test Lokalrezidiv-freie Überleben, p=0,003). Die Cox-Regression ergab eine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlungsarm und Gleason-Score. So hatten die Patienten mit einem Gleason-Score ≥8 in der HF-Gruppe ein um 86% niedriges Risiko für ein Lokalrezidiv ([Interaktion, p=0,02; Gleason-Score ≥8: HR 0,140 (95% KI 0,032-0,662), p=0,01; Gleason-Score ≤7: HR, 1,055 (95% KI, 0,482-2,313), p=0,89)]. Das ist ein Ergebnis, das die Subgruppenanalyse rechtfertigte.

 

Ein Regionalrezidiv zeigte sich bei 8 (6,2%) der 62 Patienten mit Therapieversagen im HF-Arm und bei 6 (4,7%) der 67 Patienten mit Therapieversagen im CF-Arm. Fernmetastasen wurden bei 39 (30,2%) Patienten in der HF-Gruppe gegenüber 36 (27,9%) in der CF-Gruppe als Stelle des ersten Rezidivs identifiziert.

 

Bewertung der Ergebnisse

 

Die Hypothese der Autoren, dass die Gabe einer Langzeit-ADT bei zwei Drittel der damit behandelten Patienten die positiven Auswirkungen der Hypofraktionierung gegenüber der konventionellen Fraktionierung beim 5-Jahres-Follow-up verdeckte, konnte nicht bestätigt werden. Darüber hinaus identifizierte die Arbeitsgruppe keine Subgruppen, die von der HF bezüglich des Rezidiv-freien Überlebens oder des Gesamtüberlebens profitieren könnte. Sowohl die Ergebnisse der 5- als auch der 7-Jahres-Rezidiv-freien Überlebensraten der entsprechenden HF und der CF-Gruppen sind mit anderen Hypofraktionierungsstudien vergleichbar.

 

In einem neueren systematischen Review von Datta und Kollegen (2017) über 9 Phase-III-Hypofraktionierungsstudien mit insgesamt 8.146 Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede im Rezidiv-freien Überleben oder im Gesamtüberleben gefunden. Diese Studien waren in erster Linie als Nichtunterlegenheitsstudien konzipiert worden. Sowohl die jüngste Leitlinie der American Society for Radiation Oncology als auch mehrere andere nationale Leitlinien empfehlen auf Basis dieser Studien allen PCa-Risikogruppen, die für eine externe Strahlentherapie geeignet sind, eine (moderate) Hypofraktionierung anzubieten. Wie die Studienautoren anmerken, wurden in neuesten großen Hypofraktionierungsstudien, auf denen die aktuellen Leitlinien basieren, hauptsächlich Patienten mit einem niedrigen und mittleren Krankheitsrisiko einbezogen.

 

Dagegen weist in der vorliegenden HYPRO-Studie ein erheblicher Anteil der Patienten, die mit externer Strahlentherapie behandelt werden, Merkmale einer Hochrisikoerkrankung auf. Die Ergebnisse der HYPRO-Studie, in die hauptsächlich Hochrisikopatienten eingeschlossen waren, sind daher für die klinische Praxis von hoher Relevanz. Zwar konnte die HYPRO-Studie keine Überlegenheit des hypofraktionierten Schemas belegen, dennoch waren die Raten des Rezidiv-freien Überlebens nach 5 und 7 Jahren zwischen den Gruppen ähnlich. Das Ergebnis legt nahe, dass eine moderate HF bei Patienten mit ungünstigen Tumoreigenschaften eine adäquate Tumorkontrolle erreichen kann. Zudem stützen kleinere randomisierte Studien die Ergebnisse der HYPRO-Studie.  

 

Bei der Bewertung der Ergebnisse bezgl. des Rezidiv-freien Überlebens gilt es zu berücksichtigen, dass es in der HYPRO-Studie im Protokoll keine Richtlinie zur Diagnose oder Behandlung eines PSA-Rezidivs während der Nachbehandlung gab. Außerdem wurden in diesem Zeitraum mehrere neuere Diagnoseverfahren wie die Cholin-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT eingeführt und auch die Behandlungsmodalitäten des PSA-Rezidivs änderten sich z.B. von einer verzögerten ADT zur Metastasen-gesteuerten Therapie.

 

Eine selektive Lymphknotenbestrahlung gehört in den Niederlanden nicht zur Standardversorgung und wurde bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen nicht durchgeführt – ein Aspekt, der ein Metastasen-Screening notwendig macht. Allerdings waren bei Konzeption der HYPRO-Studie neuartige Screening-Methoden für Lymphknotenmetastasen kein Standard und wurden daher nicht in das Studienprotokoll aufgenommen. So könnte ein signifikanter Prozentsatz der HYPRO-Studien-Patienten vor Therapiebeginn unentdeckte Lymphknoten- oder Fernmetastasen aufweisen. Da Lymphknoten- und Fernmetastasen ein konkurrierendes Risiko für die Entwicklung eines lokalen Rezidivs darstellen, ist eine Erhöhung der lokalen Strahlendosis nur dann von Vorteil, wenn eine metastasierende Erkrankung ausgeschlossen werden kann. Wären lediglich Patienten mit ausschließlich lokaler, auf die Prostata definierte Erkrankung in die Studie aufgenommen worden, hätte die Tumorkontrolle nach Verabreichung einer radiobiologisch höheren Dosis an der Prostata im Falle einer aggressiven Erkrankung weiter verbessert werden können, so eine Vermutung der Studienautoren. Für diese Gruppe könnten weitere Studien durchgeführt werden, indem (strahlenbiologische Dosis-eskalierte) hypofraktionierte Schemata verwendet oder Therapieansätze wie externe Bestrahlung und Brachytherapie oder stereotaktische Strahlentherapie kombiniert werden.

 

Fazit

 

Die aktuellen Ergebnisse des 7-Jahres-Rezidiv-freien-Überlebens – nachdem alle Patienten die adjuvante ADT abgeschlossen hatten – bestätigten die früheren Ergebnisse des 5-Jahres-Überlebens der Arbeitsgruppe um Vries: Das hypofraktionierte Therapieschema führt im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung nicht zu einer überlegenen Tumorkontrolle in PCa-Patienten mit mittlerem und hohem Risiko.

 

In früheren Publikationen konnte das Team weder eine Nichtunterlegenheit in Bezug auf die akute und späte Toxizität noch eine Überlegenheit in Bezug auf das Rezidiv-freie Überleben im 5-Jahres-Follow-up feststellen. Das vorliegende hypofraktionierte Strahlentherapieschema kann zwar nicht als neuer Behandlungsstandard implementiert werden – allerdings handelt es sich bei der HYPRO-Studie um die erste und einzige große Phase-III-Studie, die über das langfristige Rezidiv-freie Überleben unter Einsatz einer moderaten Hypofraktionierung im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung berichtet, in einer Studienpopulation, die aus PCa-Patienten mit einem ungünstigen mittleren oder hohen Erkrankungs-Risiko besteht.

REFERENZEN