Strahlentherapie
beim lokal
fortgeschrittenen
Hochrisiko-PCa
 

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Niedriger PSA-Wert vor der Strahlentherapie – bessere Ergebnisse?

 

Lokal fortgeschrittenes Hochrisiko-PCa – profitieren Patienten langfristig von einer Strahlentherapie plus ADT? Und was sind geeignete prognostische Parameter? Diesen Fragen ging ein Team um Akira Kazama (Niigata, Japan) in einer retrospektiven Studie nach.

Summary

 

In einer retrospektiven Studie untersuchte ein Team um Akira Kazama (Niigata, Japan) die Daten von 204 PCa-Patienten, die einen lokal fortgeschrittenen Hochrisiko-Tumor gemäß den vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definierten Kriterien aufwiesen. Diese Kriterien umfassen einen initialen Wert des prostataspezifischen Antigens (iPSA) >20ng/ml, einen Gleason-Score ≥8 oder einen lokal fortgeschrittenen Tumor (≥T3a).

 

Ziel der Studie war es herauszufinden, ob Patienten mit einem Hochrisiko-PCa langfristig von einer externen Strahlentherapie (external beam radiotherapy, EBRT) plus Androgendeprivationstherapie (ADT) profitieren können. Die Studienpatienten hatten zuvor eine neoadjuvante Androgendeprivationstherapie (NADT) erhalten. Des Weiteren untersuchte das Team, inwiefern sich der PSA-Wert vor der Strahlentherapie (radiotherapy, RT, prä-RT-PSA-Wert) auf die Therapieergebnisse auswirkt.

 

Rationale für die Studie waren neuere Forschungsarbeiten, die einen Zusammenhang zwischen dem biochemischen Ansprechen und dem onkologischen Outcome nach einer NADT zeigten. Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse identifizierte einen niedrigen PSA-Wert nach NADT vor EBRT (prä-RT-PSA-Wert) bei einem lokalisierten PCa als prognostischen Parameter. Dass der prä-RT-PSA-Wert auch bei Hochrisiko-Patienten bedeutsam ist, zeigten einige weitere Studien.

 

In der vorliegenden Studie wurden die Patienten im Median 113 Monate [Interquartilsabstand (IQR): 95-128 Monate] nachbeobachtet. Die mediane Dauer der NADT lag bei 7 Monaten (IQR: 6-10 Monate), die mediane Gesamtdauer der ADT bei 27 Monaten (IQR: 14-38 Monate).

Die Ergebnisse zeigen, dass ein prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml mit einem besseren Therapieergebnis assoziiert war. Ein Blick auf die Zahlen verdeutlicht: Patienten, deren prä-RT-PSA-Wert unter dieser Schwelle lag, hatten sowohl ein längeres PSA-Rezidivfreies Überleben [(PSA-recurrence-free survival, PSA-RFS), (p=0,001)], als auch ein längeres krebsspezifisches Überleben [(cancer-specific survival, CSS), (p=0,013) sowie längeres Gesamtüberleben [(overall survival, OS), (p=0,021)].

 

Prä-PSA-Wert <0,2ng/ml ist unabhängiger Prädiktor für ein längeres OS

 

In den multivariaten Analysen erwiesen sich das Alter ≤70 Jahren (p=0,046) und ein prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml (p=0,032) als unabhängige Variablen für ein längeres OS. Dagegen beeinflussten die Variablen initialer PSA-Wert, Tumorstadium, Gleason-Score, Anzahl der NCCN-Hochrisiko-Kriterien, Kombination mit einem Antiandrogen und die Dauer der NADT das Behandlungsergebnis nicht.

Patienten mit einem höheren prä-RT-PSA-Wert könnten laut Studienautoren von einer stärkeren Kombinationstherapie, wie der Brachytherapie, profitieren.

 

 

Details

 

Hintergrund

 

Laut NCCN umfassen die Kriterien für ein Hochrisiko-PCa einen iPSA >20ng/ml, einen Gleason-Score ≥8 oder einen lokal fortgeschrittenen (≥T3a) Tumor. Die Leitlinien des NCCN empfehlen bei diesen Patienten eine radikale Prostatektomie oder RT, jeweils plus ADT. Zudem sollte eine RT in Kombination mit einer NADT über einen Zeitraum von 4-6 Monaten und eine adjuvante ADT (AADT) über einen Zeitraum von 2-3 Jahren verabreicht werden.

 

Über die Wirkung der NADT wurde in verschiedenen Phase-III-Studien berichtet. Weitere Studien geben Hinweise, dass Patienten mit einem Hochrisiko-PCa, die eine AADT erhielten, von einem längeren OS profitieren.

 

Ziel der NADT ist es, vor Beginn der RT das Tumor- und das Prostatavolumen zu verringern. Dadurch verkleinert sich das Bestrahlungsfeld, was mit einem besseren Therapieergebnis und weniger unerwünschten Ereignissen (UE) assoziiert ist. Ferner kann eine EBRT in Kombination mit einer ADT die Apoptose verstärken, was synergistische Effekte mit sich bringen kann. Mit einer AADT kann das Entstehen eines Residualtumors gehemmt sowie die Mikrometastasierung unterdrückt werden. Außerdem wird angenommen, dass ein frühes Ansprechen auf eine ADT die Prognose verbessert.

 

Immer mehr Forschungsarbeiten geben Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang zwischen dem biochemischen Ansprechen und dem onkologischen Outcome nach einer NADT bestehen könnte. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse erwies sich ein niedriger PSA-Wert vor EBRT – prä-RT-PSA-Wert – bei einem lokalisierten PCa als prognostischer Parameter. Dass der prä-PSA-Wert nach einer NADT auch bei Patienten mit einem Hochrisiko-PCa ein relevanter Faktor ist, wurde in einigen weiteren Studien nachgewiesen.

 

Eine Arbeitsgruppe um Akira Kazama (Niigata, Japan) untersuchte jetzt in einer retrospektiven Studie bei PCa-Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Hochrisiko-Tumor nach NADT die langfristige Wirkung einer EBRT plus ADT. Außerdem untersuchte das Team, inwiefern der prä-PSA-Wert die Therapieergebnisse PSA-RFS, CSS, und OS beeinflusst.

 

 

Methodik

 

Zwischen Januar2005 und Dezember 2010 wurden insgesamt 216 PCa-Patienten, die an einem lokalisierten Hochrisiko-Tumor gemäß NCCN-Risikokriterien erkrankt waren, mit einer Kombinationstherapie aus EBRT (70 Gy/35fr) und ADT behandelt. Alle Patienten hatten vor der EBRT eine NADT erhalten. Die AADT wurde für 12 bis 24 Monate fortgesetzt.

In Bezug auf die Patienten- und Tumorcharakteristika lag das mediane Alter bei 71 Jahren (Range: 57-83 Jahre), der mediane iPSA-Wert betrug 24,7ng/ml (Range: 1,9-282,5ng/ml). Ein Großteil der Patienten (63,7%) war im Tumorstadium ≥T3a, 64,2% hatten einen Gleason-Score ≥8. 119 Männer (58,3%) wiesen mehr als 2 NCCN-Hochrisiko-Kriterien auf.

 

Das mediane Follow-up umfasste 113 Monate [Interquartilsabstand (IQR): 95-128 Monate]. Die mediane Dauer der NADT 7 Monate (IQR: 6-10 Monate) und die Gesamtdauer der ADT lag im Median bei 27 Monaten (IQR: 14-38 Monate). 142 Patienten (69,9%) erhielten zusätzlich zum Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon-(LHRH)-Analogon ein Antiandrogen. Der mediane prä-RT-PSA-Wert (der niedrigste Wert vor Beginn der RT) betrug 0,20ng/ml (Range: 0,04-1,2ng/ml). 105 Patienten hatten einen prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml und bei 99 lag dieser Parameter ≥0,2ng/ml.

 

Von den 216 Patienten wurden 12 aufgrund eines frühzeitigen Studienabbruchs und unvollständigen Datensätzen ausgeschlossen.

 

Die in den univariaten und multivariaten Analysen berücksichtigten Variablen der Patienten- und Tumorcharakteristika umfassten:

 

  • Alter ≤70 Jahre
  • Initialer PSA-Wert ≤20ng/ml
  • Tumorstadium ≤T2c
  • Gleason-Score ≤7
  • NCCN Risikofaktor =1
  • plus Antiandrogen
  • prä-RT-PSA-Wert ≤2,0 ng/ml
  • NAHT ≤6 Monate

 

 

Ergebnisse

 

Von allen 204 in die Analyse eingeschlossenen Patienten (n=204) verstarben 17 Männer an Prostatakrebs und 42 Patienten an jeglicher Ursache. Nach 5 Jahren waren 93,6% der Männer am Leben und nach 10 Jahren 78,1%. Die CSS-Rate lag nach 5 Jahren bei 98,5% und nach 10 Jahren bei 91,2%. Nach 5 Jahren wurde eine PSA-RFS-Rate von 84,1% und nach 10 Jahren von 67,9% berichtet.

 

PSA-RFS

 

In univariaten Analysen war 1 NCCN-Risikokriterium [Hazard Ratio (HR) 0,42, 95%-KI 0,24-0,74; p=0,003) mit einem besseren PSA-RFS assoziiert. Das Ergebnis lässt sich auch auf den prä-RT-PSA-Wert übertragen: Lag dieser Parameter ≤0,2ng/ml (HR 0,42, 95%-KI 0,25-0,70; p=0,001), profitierten die Patienten von einem besseren PSA-RFS. In den multivariaten Analysen wurden dagegen keine Variablen als signifikanter Risikofaktor identifiziert.

 

OS

 

Gemäß den univariaten Analysen waren die Parameter Alter ≤70 Jahre (HR 0,50, 95%-KI 0,26-0.96; p=0,036), Tumorstadium ≤T2c (HR 0,34, 95%-KI 0,15-0,77; p=0,009), Anzahl der NCCN-Hochrisiko-Kriterien=1 (HR 0,27, 95%-KI 0,12-0,61; p=0,002), und prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml (HR 0,48, 95%-KI 0,26-0,91; p=0,024) mit einem besseren OS assoziiert. Diese signifikanten Variablen der univariaten Analysen wurden in multivariaten Analysen weiter untersucht: Dabei erweisen sich ein Alter ≤70 Jahren (HR 0,51, 95%-KI 0,27-0,99; p=0,046) und ein prä-RT-PSA <0,2ng/ml (HR 0.49, 95%-KI 0,26-0,94; p=0,032) als unabhängige Variablen für ein längeres OS.

 

Einfluss Prä-RT-PSA-Wert auf Therapieergebnisse

 

Lag der prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml, war dies mit besseren Therapieergebnissen – in Bezug auf die Parameter PSA-RFS, CSS, OS – assoziiert: Aus den entsprechenden Hazard Ratios lässt sich ableiten, dass Patienten mit einem prä-PSA-Wert <0,2ng/ml ein 58% geringeres Risiko für ein biochemisches Rezidiv (HR 0,42, 95%-KI: 0,25-0,70, ¬p=0,001) zeigten und ein 73% geringeres Risiko hatten, an ihrem Prostatakarzinom zu versterben (HR 0,27, 95%-KI 0,09-0,82; p=0,013), sowie ein 52% geringeres Risiko zeigten, aus jeglichem Grund zu versterben (HR 0,48, 95%-KI: 0,26-0,91; p=0,021).

 

 

Diskussion

 

Wie die Autoren betonen, war die Dauer der NADT in der multivariaten Analyse nicht mit einer besseren Prognose assoziiert. Darüber hinaus hatten Patienten, deren prä-RT-PSA-Wert niedriger war, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine kombinierte Androgenblockade erhalten, was jedoch nicht mit einem besseren Therapieergebnis einherging. Aus diesem Grund scheint eine kombinierte Androgenblockade zur Senkung des PSA-Wertes vor der Bestrahlung kein wesentlicher Faktor bei der Krankheitskontrolle zu sein. Das OS der Patienten mit einer langsamen PSA-Response kann nicht durch eine lange NADT oder eine kombinierte Androgenblockade verbessert werden.

 

Ein limitierender Faktor ist, laut Studienautoren, dass es sich bei den Studienpatienten um eine relative kleine retrospektive Kohorte eines einzigen Zentrums handelt, was mit einem Bias bei Patienten- und Therapieauswahl assoziiert sein kann. Zudem sind die in der modernen Praxis eingesetzten RT-Gesamtdosen im Allgemeinen höher als die in der vorliegenden Studie im Zeitraum von 2005 bis 2010 eingesetzten Strahlendosen. Daher ist es umstritten, wie diese Strahlendosen an diejenigen der heutigen Standard-RT und der dosiseskalierten RT angepasst werden können.

 

 

Fazit

 

Erreichen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-PCa nach NADT und vor Beginn der EBRT plus ADT einen PSA-Wert <0,2ng/ml, ist dies eher als andere Patientencharakteristika mit signifikant überlegenen Therapieergebnissen assoziiert.

Bei Patienten, die nach der NADT keinen prä-RT-PSA-Wert <0,2ng/ml erreichen, könnte eine stärkere Kombinationstherapie, wie eine Brachytherapie, das Behandlungsergebnis verbessern.

 

 

Literatur

 

Akira Kazuma et al. (2019) Achieving PSA <0,2ng/ml before Radiation Therapy Is a Strong Predictor of Treatment Success in Patients with High-Risk Locally Advanced Cancer. Prostate Cancer. https://doi.org/10.1155/2019/4050352