Der UroBlog
von Frau Dr.
Eva Hellmis
(Duisburg)
 

Weitermachen oder Aufhören? Reduzieren oder Intensivieren?
Das Therapiedilemma in der täglichen uroonkologischen Praxis.

 

Wir haben eine Vielzahl von neuen innovativen Behandlungsstrategien in den letzten 10-15 Jahren erhalten und mussten viele neue Wege lernen und diese in unser Therapiemanagement einbauen.

 

Der Anfang wurde von den Tyrosinkinaseinhibitoren gemacht bzw. den Targeted Therapies und führte dann über sekundäre Antiandrogene beim Prostatakarzinom zu der derzeit in alle Entitäten drängenden Immuntherapie.

Mittlerweile ist die Immuntherapie beim Nierenzellkarzinom und beim Blasenkarzinom in den Leitlinien fest etabliert und führt ihren Feldzug in der Eroberung der Therapielinien nun aktuell im Rahmen von Kombinationstherapien mit TKI/IO bzw. IO/IO beim Nierenzellkarzinom (5-8) in der 1.Line oder auch jetzt ganz neu adjuvant, als  Erhaltungstherapie nach Chemotherapie beim metastasierten Urothelkarzinom, fort (4).

 

Der Vorteil der Immuntherapie liegt neben der guten Verträglichkeit in der langanhaltenden Remission und den deutlich höheren Komplettremissionsraten.

 

Nun stellt sich die Frage aus der täglichen Praxis weit ab von Studien: Wie lange ist denn die optimale Behandlungsdauer?

 

Darf man bei Komplettremission oder langanhaltender tiefer oder stabiler Remission eine Therapiepause oder intermittierende Strategie ohne Effektivitätseinbuße wagen?

 

Haben wir Biomarker für die metabolische Remissionstiefe, neben der relativ ungenauen Recist- Beurteilung?

 

Auf diese Frage wird es vielleicht demnächst eine Antwort zumindest beim Nierenzellkarzinom geben. Die Universität Essen legt eine Studie auf, die beim Melanom und beim Nierenzellkarzinom das metabolische Ansprechen über regelmäßige FDG-PET-CTs evaluiert und in Abhängigkeit davon bei gutem, metabolischem Ansprechen nach 1 Jahr die laufende Immuntherapie aussetzt (V. Grünwald, DISCO). Hier wird es möglicherweise richtungsweisende Erkenntnisse geben, die uns ein wenig sicherer machen, wenn der Patient nach einer Therapiebeendigung oder Pausierung fragt.

 

Aus dem Wirkmechanismus der TKIs wissen wir, dass es nach Absetzen einer wirksamen Therapie schnell wieder zu einer Progression kommen kann, das Präparat dann aber nicht verbraucht ist, sondern die Wirksamkeit prinzipiell noch gegeben ist- entsprechend der Rezeptorstruktur- und somit eine Rechallenge gut funktionieren sollte.

 

Ein Rechallenge eines Taxans, z.B. Docetaxel oder Cabazitaxel bei entsprechender Dynamik der Prostatakarzinomerkrankung ist leider nicht so erfolgversprechend. Hier liegen die Ansprechraten weit unter dem früheren Therapieansatz (1).

 

Insbesondere bei der Immuntherapie allerdings tappen wir derzeit noch völlig im Dunkeln.

 

Die Zulassungsstudien hatten je nach Protokoll entweder kein Behandlungsende definiert oder bei den Kombinationstherapien wurde eine Komponente z.B. Ipililumab 4 mal oder Pembrolizumab oder Avelumab nur über 2 Jahre verabreicht…und was machen wir daraus?

 

Geben wir es einfach immer solange weiter bis zur Progression oder der Patient an anderen Ursachen verstirbt? Erkaufen wir uns damit vielleicht zu viel Toxizität bei eigentlicher Übertherapie? Können wir Pausen machen?

 

Können wir Desintensivieren, indem wir Behandlungsintervalle verlängern?

Gibt es Subgruppen, die von einer fortlaufenden Therapie nicht mehr profitieren?

Beim Urothelkarzinom ist ein Switch nach einer Platinbasierten Chemotherapie bei erfolgtem Ansprechen auf eine Immuntherapie als Erhaltungstherapie erfolgreich und führt neben einer Verzögerung der Progression auch zu einem signifikanten Überlebensvorteil von ca. 6 Monaten (7).

 

Beim Nierenzellkarzinom hat das ähnliche Konzept: „Switch von einer funktionierenden Therapie mit einem TKI auf eine Immuntherapie als Maintenance“ zu einem negativen onkologischen Ergebnis geführt und macht somit beim Nierenzellkarzinom keinen Sinn (9).

 

Also hier derzeit eher der Grundsatz: „Never Change a Running System?“

 

Was machen wir bei einer primären Progression unter Immuntherapie? Kann man die Immunantwort intensivieren?

 

Hier gibt es mittlerweile ein klares Statement aus den vorliegenden Daten.

Bei unzureichendem Ansprechen einer PD1-/PDL1 gerichteten Immun-Monotherapie kann durch Hinzunahme z.B. einer CTLA4- gerichteten 2.

 

Immuntherapiesubstanz eine Intensivierung und/oder ein verbessertes Ansprechen nicht erreicht werden (10-13).

 

Also hier der Hinweis für einen notwendigen Wechsel des „Mode of Action“ in dieser Situation.

 

Abschließend noch einige Gedanken zu Dosismodifikation. Das ist gelebte tägliche Praxis.

 

Orientierend an den berichteten und aufgetretenen Nebenwirkungen reduzieren wir Dosis und modifizieren Einnahmemodalitäten, immer am Rande des „off label use“ aber leitliniengetreu (1-3). Täten wir das allerdings nicht, würde die Abbruchquote bei den Therapien weitaus höher sein, denn die Patienten halten diese oft sehr lebenqualitätseinschränkenden Nebenwirkungen auf Dauer nicht durch. Beste Beispiel hierfür sind die Dosierung des Cabozantinib, die von empfohlenen 60mg auf 40mg und mittlerweile vielfach bei 20mg/Tag ggf. sogar als Einnahme alle 2 Tage gelebt wird und die Dosierung von Sunitinib, welche ebenfalls viele Modifikationen durchlebt hat (4wo on/2wo off, 2wo on/1wo off, ggf. sogar 5d on 2 d off).

 

Und es funktioniert und wer heilt hat Recht, finden Sie nicht auch?

 

Bei der chronischen myeloischen Leukämie ist mittlerweile die Therapiepause bei tiefer Remission fester Bestandteil der leitliniengerechten Therapie, vielleicht werden wir in Zukunft auch Therapiepausen in unseren Leitlinien implementiert finden, wenn wir es schaffen in unseren Studien solche Fragestellungen zuzulassen. Dann ist vielleicht „weniger doch mehr“!

 

 

Mit kollegialen Grüßen Eva Hellmis

REFERENZEN