Zirkulierende Tumorzellen
beim lokalisierten
Prostatakarzinom
 

Zirkulierende Tumorzellen nach radikaler Prostatektomie – Signal für den PSA-Anstieg?

 

FÜR SIE GELESEN!

 

Bisher weiß man wenig über die prognostische Aussagekraft von zirkulierenden Tumorzellen bei Prostatakarzinom-Patienten nach einer radikalen Prostatektomie. Dieser Forschungslücke nahm sich jetzt ein Team um Sahyun Pak (Seoul, Korea) in einer prospektiven doppelblinden Studie an. Die Arbeitsgruppe untersuchte an 203 Patienten, ob der postoperative Nachweis von frei im peripheren Blut zirkulierenden Tumorzellen ein biochemisches Rezidiv vorhersagt.

 

Summary

 

Was es für die Prognose von Prostatakrebs (PCa)-Patienten bedeutet, wenn nach einer radikalen Prostatektomie im peripheren Blut zirkulierende Tumorzellen (CTC) nachgewiesen wurden, ist weitgehend ungeklärt. Ein Team um Sahyun Pak (Seoul, Korea) untersuchte in einer prospektiven doppelblinden Studie den Zusammenhang zwischen dem postoperativen CTC-Nachweis und dem Auftreten eines Rezidivs bei Patienten mit lokalisiertem PCa – eingeschlossen wurden insgesamt 203 Patienten ohne nachweisbaren Spiegel des Prostataspezifischen Antigens (PSA). Die Entnahme der auf CTC untersuchten Blutproben erfolgte im Median 4,5 Monaten nach der Operation. Zum CTC-Nachweis wurde ein neuartiges vermehrungsfähiges Adenovirus eingesetzt, das von Prostataspezifischen Antigen/Prostata-spezifischen Membranantigen-Transkriptionsfaktoren reguliert wird (Ad5/35E1aPSESE4).

 

Als primären Endpunkt definierte das Team das biochemisch-rezidivfreie Überleben, gemessen ab dem Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie.

 

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 41,8 Monaten. Eine Übersicht über die wichtigsten Ergebnisse liefert Tabelle 1.

 

Analyse

Ergebnis

CTC-Nachweis bei Patienten mit nicht nachweisbarem PSA-Spiegel nach radikaler Prostatektomie

73 (36,0%)

 

Biochemisch-rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate:
CTC-negative vs. CTC-positive Patienten

(Primärer Endpunkt)

81,6% vs. 48,9%

Log-Rank-Test p<0,001

Fernmetastasen-freie-3-Jahres-Überlebensrate:
CTC-negative vs. CTC-positive Patienten

(Sekundärer Endpunkt)

100% vs. 95,5%

Log-Rank-Test p=0,112

Multivariable Analysen

Postoperativer CTC-Nachweis ist ein unabhängiger Prädiktor: Bei CTC-positiven Patienten war das Risiko für ein biochemisches Rezidiv knapp 5,5-mal so hoch

HR 5,42
95%-KI 3,24-9,06
p<0,001

Tabelle 1: Die Raten des Rezidiv-freien Überlebens des HF- und CF-Armes nach 5 und 7 Jahren Nachbeobachtung

 

CTC wurden postoperativ bei rund jedem dritten Patienten mit lokalisiertem PCa und nicht nachweisbaren PSA-Spiegeln gefunden. Es zeigte sich, dass ein CTC-Nachweis nach der radikalen Prostatektomie mit einem erhöhten Risiko eines biochemischen Rezidivs einhergeht – ein Ergebnis, das darauf hinweist, dass im Falle eines Rezidivs ein CTC-Nachweis einem PSA-Anstieg vorausgeht. Zur Bestätigung der Ergebnisse sind weitere größere Studien erforderlich.

 

Details

 

Rationale der Fragestellung

 

Bei Patienten mit einem lokalisierten PCa, die sich einer Primärbehandlung unterziehen, werden in der Regel günstige onkologische Ergebnisse beobachtet. Allerdings erfahren rund 35% der Patienten mit radikaler Prostatektomie ein Rezidiv. Dieses Wiederauftreten der Erkrankung manifestiert sich zunächst als biochemisches Rezidiv, gekennzeichnet durch den Anstieg des PSA-Wertes. Ein biochemisches Rezidiv ist oftmals der Anfang eines mit Fernmetastasen und einem krebsspezifischen Tod assoziierten Krankheitsverlaufs. Allerdings gehen in frühen Rezidiv-Stadien eine adjuvante Strahlentherapie oder eine Salvage-Therapie mit einem Überlebensvorteil einher. Das ist der Grund, warum frühzeitige diagnostische und prädiktive Marker benötigt werden.

 

Zu den aussichtsreichen Kandidaten für solche Marker gehören zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blut. CTC werden aktuell bei unterschiedlichen Krebsarten als aussichtsreiches Diagnose- und Prognoseinstrument diskutiert. Dabei handelt es sich um Krebszellen, die sich vom Primärtumor oder Metastasen gelöst haben und sich über das Blut- oder Lymphsystem ausbreiten können. Laut aktuellem Forschungsstand wurde der klinische Stellenwert von CTC-Analysen beim nicht-metastasierten PCa noch nicht vollständig geklärt. Wie sich allerdings herauskristallisierte, könnten CTC potenzielle prädiktive Marker bei fortgeschrittenen Erkrankungsstadien wie dem kastrationsresistenten PCa sein. In einigen Studien war der präoperative CTC-Nachweis mit einem Rezidiv nach der radikalen Prostatektomie assoziiert, während andere Arbeiten keine entsprechenden Zusammenhänge fanden. Die klinischen Implikationen des postoperativen CTC-Nachweises sind dagegen weitgehend unbekannt. Jetzt untersuchte erstmalig eine Arbeitsgruppe um Sahyun Pak (Seoul, Korea) in einer prospektiven doppelblinden Studie – unabhängig von der Risikostratifikation – den Zusammenhang zwischen dem CTC-Nachweis nach radikaler Prostatektomie und dem Auftreten eines Rezidivs bei PCa-Patienten mit lokalisierter Erkrankung.

 

Fragestellung & Methodik

 

Insgesamt wurden 218 PCa-Patienten, die sich zwischen Februar 2014 und Juli 2016 einer radikalen Prostatektomie sowie postoperativen CTC-Analyse unterzogen hatten, prospektiv in die Studie aufgenommen. Die mediane Zeit von der Operation bis zur Entnahme der auf CTC untersuchten Blutprobe betrug 4,5 Monate [Interquartilsabstand (IQR) 2,5-5,4]. Die PSA-Konzentrationen durften zum Zeitpunkt der CTC-Probenahme nicht nachweisbar sein.

 

Der CTC-Nachweis im Blut erfolgte mit einem neuartigen Ansatz. Hierbei wurde ein vermehrungsfähiges Adenovirus eingesetzt, das von Prostataspezifischen Antigen/Prostata-spezifischen Membranantigen-Transkriptionsfaktoren reguliert wird (Ad5/35E1aPSESE4).

 

Nach der radikalen Prostatektomie wurden die PSA-Spiegel in den ersten 2 Jahren nach der Operation alle 3 Monate, im 3. und 4. Jahr alle 6 Monate und danach jährlich gemessen.

 

Der primäre Endpunkt war das biochemisch-rezidivfreie Überleben, gemessen ab dem Zeitpunkt der Operation. Der sekundäre Endpunkt umfasste das Fernmetastasen-freie Überleben.

 

Ergebnisse

 

Patienten-Charakteristika

 

Nach Ausschluss der oben beschriebenen Patienten wurden 203 Patienten in die Analyse einbezogen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 41,8 Monate. Von den 203 Patienten wiesen 86 (42,4%) ein PCa im Tumorstadium 3 (T3) auf. Jeweils 169 (83,3%) hatten eine Roboter-assistierte radikale Prostatektomie erhalten bzw. eine das neurovaskuläre Bündel schonenden Operation. Insgesamt zeigte rund jeder vierte Patient (25,1%) positive Schnittränder. Die Rate der positiven Schnittränder lag bei 14,5% für pT2- und bei 39,5% für pT3-Tumoren.

 

CTC-Nachweis

 

Bei den Patienten ohne postoperativ nachweisbaren PSA-Spiegel wurden in 73 (36,0%) der Fälle zirkulierende Tumorzellen nachgewiesen – mit einer medianen Anzahl von 3 CTC pro 5 ml Blut. Tumorstadium T3 und positive Schnittränder traten, ohne statistische Signifikanz zu erreichen, häufiger bei CTC-positiven Patienten auf im Vergleich zu den CTC-negativen Fällen. Eine kleinere Prostata war mit einem postoperativen CTC-Nachweis assoziiert.

 

Zwischen CTC-positiven und CTC-negativen Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Parameter präoperative PSA-Konzentration (bekannt bei 105 Patienten), pathologischer Gleason-Score (6; 3+4; 4+3; 8; 9-10) und prozentuales Tumorvolumen in den Prostatektomie-Präparaten (alle p-Werte >0,05).

 

Biochemisch-rezidivfreies Überleben

 

Nach drei Jahren waren signifikant mehr CTC-negative Patienten ohne biochemisches Rezidiv gegenüber denjenigen mit positivem CTC-Nachweis (81,6% vs. 48,9%; Log-Rank-Test; p<0,001). Das Fernmetastasen-freie Überleben war in beiden Patientengruppen ähnlich (100% vs. 95,5%; Log-Rank-Test; p=0,112). Von den 105 Patienten mit präoperativ bekanntem CTC-Status zeigten diejenigen mit postoperativ nicht-nachweisbaren CTC ein längeres rezidivfreies Überleben, und zwar unabhängig davon, ob vor der Operation CTC vorhanden waren oder nicht (Log-Rank-Test; p<0,001).

 

Der signifikante Unterschied im biochemisch-rezidivfreien Überleben zwischen den CTC-positiven und CTC-negativen Patienten blieb auch in der Subgruppenanalyse – bezüglich der Parameter Tumorstadium, pathologischen Gleason-Score und Schnittränder – erhalten. Zwischen den Patienten mit CTC-Anzahl von 1-3 und denjenigen, bei denen 3 oder mehr zirkulierende Tumorzellen gefunden wurden, gab es keine Unterschiede (Log-Rank-Test; p=0,189).

 

Multivariable Analysen

 

In der multivariablen Analyse war der postoperative CTC-Nachweis als unabhängige Variable mit einem erhöhten Risiko für ein biochemisches Rezidiv assoziiert (HR 5,42, 95%-KI  3,24-9,06, p<0,0001). In der gesamten Patientenkohorte zeigten C-Index-Analysen, dass die Kombination aus einem Risiko-Einschätzungs-Score (Cancer of the Prostate Risk Assessment, CAPRA-S-Score) und CTC-Nachweis ein biochemisches Rezidiv nach radikaler Prostatektomie besser vorhersagen konnte als der CAPRA-S-Score allein (C-Index-Differenz 0,046). Der CAPRA-S-Score beschreibt eine Zahl von 1 bis 12, die für jeden einzelnen Patienten berechnet wird und basiert auf Daten, die vor und nach der Prostatektomie vorliegen (beispielsweise der präoperative PSA-Wert oder pathologischer Gleason-Score ≥6).1 Außerdem war der C-Index in Kombination mit mehreren multivariablen Modellen im Vergleich zu einem multivariablen Modell allein erhöht (C-Index-Differenz 0,046).

 

1 https://prostatecancerinfolink.net/2011/06/29/capra-s-scores-and-projection-of-prostate-cancer-recurrence-post-surgery/

 

Bewertung der Ergebnisse

 

Laut Studienautoren geben die Daten der vorliegenden Studie Hinweise darauf, dass eine CTC-Analyse das Potenzial als nützliches Monitoring-Instrument hat, um ein Rezidiv bereits vor einem PSA-Anstieg vorherzusagen.

 

Zu den Einschränkungen der Studie zählt neben der relativ kleinen Stichprobengröße die kurze Nachbeobachtungsdauer, die eine Subgruppenanalyse und Ergebnisse zum Langzeitüberleben ausschlossen. Die Verbesserungen, die mit dem Einbeziehen von zirkulierenden Tumorzellen in die Vorhersagemodelle erreicht wurden, waren zwar signifikant, jedoch geringfügig und sind möglicherweise ohne klinische Bedeutung. Welche Rolle eine postoperative longitudinale CTC-Untersuchung und welche Bedeutung die CTC als Biomarker für das Ansprechen auf die Sekundärtherapie haben, wäre die Aufgabe zukünftiger Studien.

 

Die Studienautoren sind trotz der Einschränkungen der Meinung, dass diese prospektive Studie einen wertvollen Forschungsbeitrag liefert. Denn die Studie untersuchte erstmalig die Rolle der postoperativen CTC-Analyse bei PCa-Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen, und zwar unabhängig von Krankheitsstadium.

 

Fazit

 

CTCs wurden häufig bei Patienten mit lokalisiertem PCa gefunden, bei denen nach der radikalen Prostatektomie kein nachweisbarer PSA-Spiegel vorlag. Bei PCa-Rezidiven kann der CTC-Nachweis dem PSA-Anstieg nach der Operation vorausgehen und mit einem erhöhten Risiko eines biochemischen Rezidivs einhergehen. Zusätzlich zu neueren genomischen Tests und bildgebenden Verfahren kann die CTC-Analyse dazu beitragen, die klinische Entscheidungsfindung für das postoperative Therapie-Management bei Patienten nach einer radikalen Prostatektomie zu unterstützen.