Klarzelliges
mRCC
 

Mit zytoreduktiver Nephrektomie in der IO-Ära zum längeren Überleben?

 

FÜR SIE GELESEN!

 

Welche Vorteile bietet eine zytoreduktive Nephrektomie (CN) beim klarzelligen mRCC in der IO-Ära? Ein Team um Nirmish Singla (Dallas, Texas, USA) untersuchte jetzt erstmalig für diese Patientengruppe in einer großen retrospektiven Kohortenstudie, basierend auf der National Cancer Database, das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die eine CN+/- eine immunonkologische Therapie (IO) erhielten.


Summary

 

Auch wenn Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) für das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) im Jahr 2015 die Zulassung erhielten, ist die Durchführung einer zytoreduktive Nephrektomie (CN) eher immer noch durch die Extrapolation von Studiendaten früherer Therapieklassen geleitet. Eine Arbeitsgruppe um Nirmish Singla (Dallas, Texas, USA) untersuchte jetzt erstmalig in einer großen nationalen retrospektiven Kohortenstudie das OS von Patienten, die eine CN+IO bekamen, gegenüber Patienten, die IO alleine erhielten. Darüber hinaus wurde der Zeitpunkt der CN (vor/nach IO) sowie die Sicherheit analysiert.

 

Von 96.329 Nierenkarzinomfällen, die der National Cancer Database (NCDB) zwischen 2015 und 2016 gemeldet wurden, analysierte die Arbeitsgruppe die Daten von 391 chirurgischen Kandidaten, bei denen ein klarzelliges mRCC diagnostiziert wurde, die mit IO±CN behandelt wurden und keine anderen systemischen Therapien erhielten.

 

Als primärer Endpunkt wurde das OS (CN+IO vs. IO alleine) definiert. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS, stratifiziert nach dem Zeitpunkt der CN, den pathologischen Befunden und den perioperativen Ergebnissen.

 

Von den 391 Patienten hatten 221 (56,5%) eine CN+IO und 170 (43,5%) IO alleine erhalten. Das OS war bei einem medianen Follow-up von 14,7 Monaten bei den Patienten mit CN+IO signifikant länger gegenüber IO alleine (Median noch nicht erreicht (NR) vs. 11,6 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,23; p=0,001). Die multivariaten Analyseverfahren bestätigten eine CN als stärksten und einzigen unabhängigen OS-Prädiktor.

 

Bei der OS-Analyse wurde, vermutlich bedingt durch die geringe Stichprobengröße, zwar kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Upfront- vs. verzögerter CN erzielt – doch wurde das mediane OS in der Gruppe mit verzögerter CN nicht erreicht, während in der Upfront-CN-Gruppe das mediane OS 30 Monate betrug (HR 0,25; 95%-KI 0,03-1,83; Log-Rang p=0,139). In den univariaten Cox-Regressionsanalysen erwiesen sich das pN1-Stadium und das Vorhandensein von Hirnmetastasen als die einzigen signifikanten Prädiktoren für ein schlechtes OS-Ergebnis. Die multivariaten Analysen ergaben keine signifikanten Prädiktoren.

 

Die Durchführung einer CN nach vorheriger IO erscheint sicher, es wurden keine positiven Schnittränder festgestellt und es war keine Wiederaufnahme nach 30 Tagen oder ein verlängerter Krankenhausaufenthalt (length of stay, LOS) erforderlich.

 

Unter Verwendung einer großen, nationalen, registerbasierten Kohorte legte die Arbeitsgruppe die erste OS-Auswertung von mRCC-Patienten vor, die eine CN und moderne IO erhielten. Eine CN erst im Anschluss an eine IO durchzuführen, scheint bei pathologisch günstigen Tumoreigenschaften sicher zu sein. Die Ergebnisse weisen auf eine onkologische Rolle der CN in der ICI-Ära hin und geben Hinweise für den Zeitpunkt sowie die Sicherheit von einer CN nach Verabreichung einer IO.


Details

 

Zum Zeitpunkt der Diagnose eines Nierenzellkarzinoms weisen etwa 30% bis 40% der Patienten bereits eine metastasierte Erkrankung und damit eine besonders schlechte Prognose auf. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen beim mRCC zwischen 0% und 20%.

 

Mit der Zulassung des ersten ICI im Jahr 20111 wurden die onkologischen Therapieoptionen breiter. Vier Jahr später folgte Nivolumab als erster ICI für das mRCC. Danach erhielten mehrere kombinierte ICI-Schemata die Zulassung als Frontline-Therapie: Nivolumab und Ipilimumab, Pembrolizumab und Axitinib sowie Avelumab und Axitinib.

 

Ungeklärt ist allerdings, welche Rolle die chirurgische Entfernung des Primärtumors im Kontext der ICI einnehmen. Die ersten Studien, die den Nutzen der CN bei mRCC untersuchten, wurden in der „Zytokin-Ära“ durchgeführt. Eine kombinierte Analyse dieser Studien, in der Interferon-alpha (IFN-α) alleine mit IFN-α plus CN verglichen wurde, zeigte eine 31%ige Verringerung des Sterberisikos und einen medianen OS-Vorteil von 5,8 Monaten zugunsten IFN-α plus CN. Hinzu kommen mehrere retrospektive Studien, die gezeigt haben, dass eine CN mit OS-Vorteilen assoziiert sein könnte, darunter Analysen des Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Registers sowie der NCDB zusammen mit einer Metaanalyse.

 

Aber: Die kürzlich durchgeführte randomisierte Phase-III-Studie CARMENA stellte diese Ergebnisse in Frage, indem sie die Nichtunterlegenheit von Sunitinib alleine im Vergleich zu Sunitinib + CN zeigte. Dies brachte die Frage auf, wann – und für wen – eine CN indiziert sein könnte. Da unter medizinischen Onkologen ICI zur Behandlung des mRCC zunehmend an Bedeutung gewinnen, bleibt die Bedeutung der CARMENA-Studie in der „ICI-Ära“ offen. Ohne Studien, die die Rolle einer CN im Kontext der ICI untersuchen, wird die aktuelle klinische Praxis von einer Extrapolation vergangener Studiendaten geleitet.

 

Daher ist es notwendig zu klären, welche Rolle die CN bei mit ICI behandelten Patienten einnimmt, welche dieser Patienten für eine CN geeignet sind und ob eine CN vor und nach einer IO durchgeführt werden sollte.

 

Fragestellung und Methodik

 

Eine Arbeitsgruppe um Nirmish Singla (Dallas, Texas, USA) untersuchte erstmalig in einer großen nationalen retrospektiven Kohortenstudie das OS von Patienten mit einem klarzelligen mRCC, die eine CN und moderne IO erhielten, im Vergleich zu einer IO alleine. Bei Patienten mit CN analysierte das Team außerdem CN-Zeitpunkt und IO-Gabe sowie die Sicherheit von CN nach IO. Dabei verwendete die Arbeitsgruppe die Daten der NCDB, in der zwischen 2015 und 2016 96.329 Fälle von RCC gemeldet wurden. Da die ICI-Zulassung für mRCC erstmals im Jahr 2015 erteilt wurde, wurden die Fälle vor 2015 aus der ursprünglichen, vorab gescreenten Kohorte ausgeschlossen. Die finale Kohorte bestand aus 391 chirurgischen Kandidaten, bei denen zwischen 2015 und 2016 ein klarzelliges mRCC diagnostiziert wurde und die mit IO±CN und keinen anderen systemischen Therapien behandelt wurden.

 

Als primärer Endpunkt wurde das OS (CN+IO vs. IO alleine) definiert. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS, stratifiziert nach dem Zeitpunkt der CN, den pathologischen Befunden und den perioperativen Ergebnissen.

 

Ergebnisse
CN+IO vs. IO alleine

 

In der finalen Kohorte mit 391 Patienten (183 im Jahr 2015 und 208 im Jahr 2016 diagnostiziert), erhielten 221 (56,5%) eine CN+IO und 170 (43,5%) IO alleine. Die Patienten mit einer CN waren jünger; die demographischen Ausgangscharakteristika und der Charlson-Deyo-Komorbiditätswert waren ansonsten in den Studiengruppen ähnlich. Patienten, die sich einer CN unterzogen, hatten einen größeren medianen Primärtumor. Die Häufigkeit klinisch positiver Knoten und hepatischer Metastasierung war in der Gruppe mit IO alleine höher; allerdings war die Häufigkeit von Hirn-, Knochen- und Lungenmetastasen zwischen den Gruppen vergleichbar, und zwar sowohl insgesamt als auch in Bezug auf die Metastasierungsorte. Sarkomatoide Merkmale waren bei 22 Patienten (5,6%) vorhanden und zwischen den Gruppen ähnlich verteilt.

 

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 14,7 Monaten bei 183 Patienten mit verfügbaren Outcome-Daten (Diagnose 2015) wurden insgesamt 75 Todesfälle (41%) beobachtet. Patienten, die sich einer CN+IO unterzogen, zeigten ein längeres OS gegenüber denjenigen, die IO alleine erhielten (HR 0,23; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,15-0,37). Das mediane OS wurde dabei in der CN+IO-Gruppe nicht erreicht, während die Gruppe mit IO alleine 11,6 Monate erzielte (p< 0,001).

In den univariaten Analysen hatten Patienten mit hepatischen Metastasen ein rund 2,5-mal höheres Sterberisiko (HR 2,68, p=0,002). In der multivariaten Analyse blieb eine CN der stärkste und einzige unabhängige OS-Prädiktor.

 

CN gefolgt von IO vs. IO gefolgt von CN

 

Insgesamt unterzogen sich 221 Patienten einer CN. 197 erhielten eine CN gefolgt von IO und 24 eine IO gefolgt von CN, darunter 9 Patienten, die nach der CN die IO fortsetzten.

 

Ein Vergleich der Upfront- vs. verzögerter CN-Gruppen zeigt, dass diejenigen Patienten, die zuerst eine IO erhielten, tendenziell älter waren und mit größerer Wahrscheinlichkeit Knochenmetastasen aufwiesen. Bezüglich der pathologischen Parameter wiesen diese Patienten einen niedrigeren Fuhrman-Grad, eine geringere Tumorgröße, ein niedrigeres pT-Stadium und seltener eine lymphovaskulären Invasion auf. Im Gegensatz dazu lagen bei den Patienten, die sich einer Upfront-CN unterzogen, mit höherer Wahrscheinlichkeit Lungenmetastasen vor. Die Häufigkeiten von Gehirn, Leber und positiven Lymphknoten-(pN1)-Metastasen waren in beiden Gruppen ähnlich.

 

Zwei Patienten mit einem initialen Tumorstadium von cT3a und cT2b erreichten nach IO ein vollständiges pathologisches Ansprechen im Primärtumor (pT0). Das pathologische Downstaging des Primärtumors wurde bei Patienten mit einer CN nach IO doppelt so häufig beobachtet gegenüber Patienten mit Upfront-CN, dagegen kam das pathologische Upstaging in der Upfront-Gruppe mehr als doppelt so häufig vor, jedoch ohne eine statistische Signifikanz zu erreichen. Ebenso war die pN1-Häufigkeit bei Patienten, die eine Upfront-CN erhielten, doppelt so hoch, eine Signifikanz wurde hier ebenfalls nicht erreicht.

 

Die mediane Zeit bis zur CN verzögerte sich bei Patienten, die zuerst eine IO erhielten, um 102 Tage. Bei Patienten, die sich einer Upfront-CN unterzogen, verzögerte sich dagegen die mediane Zeit bis zur ersten IO-Verabreichung um 41 Tage.

 

Die Durchführung einer CN nach vorheriger IO erscheint sicher, es wurden keine positiven Schnittränder festgestellt, und es war keine Wiederaufnahme nach 30 Tagen oder ein verlängerter Krankenhausaufenthalt (LOS) erforderlich. Der LOS-Median (IQR) betrug 4,0 (2,5-4,5) Tage bei Patienten mit einer CN nach IO, verglichen mit 3,0 (2-5) Tagen bei Patienten mit einer Upfront-CN (p=0,369).

 

Unter den Patienten, für die Ergebnisdaten verfügbar sind, gab es 30 Todesfälle (26%) bei einem medianen Follow-up von 18,9 Monaten, darunter lediglich 1 Todesfall 21 Monate nach der Diagnose in der Gruppe mit verzögerter CN (8%) und 29 Todesfälle in der Upfront CN-Gruppe (29%). Bei der OS-Analyse wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Upfront- vs. verzögerter CN erzielt, was möglicherweise auf die geringe Stichprobengröße zurückzuführen ist. Allerdings: Das mediane OS wurde in der Gruppe mit verzögerter CN nicht erreicht, während in der Upfront-CN-Gruppe das mediane OS 30 Monate betrug (HR 0,25; 95%-KI 0,03-1,83; Log-Rang p=0,139). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse erwiesen sich das pN1-Stadium und das Vorhandensein von Hirnmetastasen als die einzigen signifikanten Prädiktoren für ein schlechtes OS-Ergebnis. Die multivariaten Analysen ergaben keine signifikanten Prädiktoren.


Bewertung der Ergebnisse

 

Laut Studienautoren weisen die Ergebnisse die Limitationen eines Beobachtungsstudiendesigns auf und sollten dementsprechend interpretiert werden. Ein Selektionsbias (durch eine Verzerrung in Richtung höheres Alter und mehr hepatische und nodale Metastasen in der alleinigen IO-Gruppe) und die klinische Risikostratifizierung (die vom NCDB nicht berücksichtigt werden konnte) könnten die Entscheidung für eine CN beeinflusst haben.

 

Die Nachbeobachtungsdaten für Patienten, die 2016 diagnostiziert werden, sind noch nicht ausgereift – ein Aspekt, der die Ergebnisanalyse auf die Diagnosen des Jahres 2015 beschränkt. Künftige Iterationen der NCDB werden für ausgereiftere Follow-up-Daten abgewartet.

 

Ferner liefert die NCDB auch keine Informationen über klinisches Ansprechen/Verlauf oder therapiebedingte unerwünschte Ereignisse – Faktoren, die analytische Endpunkte einschränken. Die Arbeitsgruppe wählte die Patienten nach strengen Kriterien aus, um die Heterogenität zu minimieren. Dieses konservative Vorgehen ergab lediglich 24 Patienten, die IO vor CN erhielten. Aus diesem Grund konnte die Arbeitsgruppe den optimalen CN-Zeitpunkt lediglich eingeschränkt bestimmen.

 

Trotz dieser Einschränkungen handelt es sich bei der vorliegenden auf Daten der NCDB basierenden retrospektiven nationalen Kohortenstudie um die erste Analyse von onkologischen Ergebnissen, die CN im Kontext von IO in der ICI-Ära bei mRCC-Patienten untersuchte. Weitere Ergebnisse aus laufenden und zukünftigen klinischen Studien sind notwendig, um Rolle und Zeitpunkt der CN im ICI-Setting zu bewerten. So wird die sich neu entwickelnde Rolle der CN auch vor dem Hintergrund, dass kürzlich die Kombination von ICI und antiangiogenen Therapien zugelassen wurde, weiterhin ein spannendes Forschungsziel bleiben.


Fazit

 

Anhand einer großen, nationalen, registergestützten Kohorte wurden die OS-Daten von mRCC-Patienten ermittelt, die mit moderner Immuntherapie und CN behandelt wurden. Die multivariaten Analysen weisen darauf hin, dass Patienten, die eine CN und eine IO erhielten, ein längeres OS zeigten als Patienten, die mit IO alleine behandelt wurden. Eine CN erst im Anschluss an eine IO durchzuführen, scheint bei pathologisch günstigen Tumoreigenschaften sicher zu sein. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie weisen auf eine onkologische Rolle der CN im Kontext der modernen IO-Ära hin und erfordern eine prospektive Validierung.

REFERENZEN