mCRPC: Radium-223 vor Lu-177-PSMA –
eine gute Strategie?
Ziel der retrospektiven, multizentrischen WARMTH-Studie-617 von Ahmadzadehfar et al. (Ruhr-Universität Bochum) war es, die Ansprechrate auf die Lu-177-PSMA-Therapie, das OS sowie die Auswirkungen vorhergehender Therapien auf das OS bei mCRPC-Patienten, die umfassende Vortherapien, u.a. Radium-223 erhalten hatten, zu untersuchen. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse WARMTH-Studie-617 (n=631, davon 416 analysiert) zeigten unter anderem: Patienten mit einem metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) – die vor einer Radio-Liganden-Therapie (RLT) mittels Lutetium-177 (Lu-177) markierten Prostata-spezifische Membran-Antigen-617 (PSMA) Antagonisten mit Radium-223 (Xofigo® ) behandelt worden waren – wiesen ein längeres Gesamtüberleben (OS) während der ersten 10 Monate nach dem ersten RLT-Zyklus auf, im Vergleich zu Patienten ohne Radium-223-Therapie.a,1 Jetzt führte die Arbeitsgruppe eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit dokumentierter Anzahl der anfänglichen Knochenmetastasen (n=319) durch, mit dem Ziel, den Einfluss von Knochenmetastasen auf das OS sowie die Sicherheit zu erfassen.
Summary
In die vorliegende Subgruppenanalyse der retrospektiven, multizentrischen WARMTH-Studie1 schlossen Ahmadzadehfar et al. mCRPC-Patienten ein, bei denen die Anzahl der Knochenläsionen vor Beginn der RLT mit Lu-177-PSMA dokumentiert wurde und die eine Nachbeobachtung von mindestens 6 Monaten aufwiesen (n=319). Die Arbeitsgruppe gliederte – analog zur Zulassungsstudie von Radium-223 (ALSYMPCA)2 – die Patienten der aktuellen Analyse in vier Subgruppen, gemäß der initialen Anzahl der Knochenmetastasen:
- Weniger als 6 Läsionen
- 6-20 Läsionen
- Mehr als 20 Läsionen
- Diffuse Knochen- und Knochenmarkbeteiligung
Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine höhere Anzahl an Knochenmetastasen einen negativen Einfluss auf das OS hat. Gleichwohl hatten sie keinen Einfluss auf das PSA-Ansprechen. Auch die Hämatotoxizität war höher bei Patienten mit mehr als 20 Knochenläsionen; gleichzeitig zeigte die Mehrheit der Patienten keine relevante Hämatotoxizität.
Bemerkenswert war laut den Autoren, dass Patienten, die Radium-223 vor einer Lu-177-PSMA-Therapie erhalten haben, von einem längeren OS zu profitieren schienen: Die Patienten mit vorheriger Radium-223-Therapie (n=77; 24,1 %) zeigten dabei in allen vier Subgruppen mit unterschiedlicher Anzahl an Knochenmetastasen ein längeres medianes Gesamtüberleben, im Vergleich zu den Patienten ohne Radium-223-Vortherapie (Tabelle 1).a
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Subgruppe Anzahl der Knochenmetastasen |
Ohne vorherige Radium-223- |
Mit vorheriger Radium-223-Therapie |
Hazard Ratio |
p-Wert |
||
|
|
N |
mOS (Monate) |
N |
mOS (Monate) |
|
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|
< 6 Läsionen |
57 |
17,81 |
10 (14,9) |
20,21 |
N/A |
N/A |
|
6-20 Läsionen |
40 |
12,12 |
11 |
16,36 |
1,58 |
0,038 |
|
> 20 Läsionen |
69 |
10,78 |
29 |
10,81 |
1,35 |
n. s. |
|
Diffuser Befall |
56 |
7,06 |
27 |
11,04 |
1,39 |
0,034 |
|
Tabelle 3: Das mediane OS (mOS) in Monaten nach Anzahl der Knochenmetastasen sowie ohne/mit vorherige Radium-223-Therapie.a |
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Ahmadzadehfar et al. führen dies auf mögliche synergistische Effekte zwischen Radium-223 und der RLT zurück.
Details
Rationale
Die retrospektive, multizentrische WARMTH-617-Studie (n=631) von Hojjat Ahmadzadehfar et al. (Ruhr-Universität Bochum) verfolgte das Ziel, die Ansprechrate auf die Lu-177-PSMA-Therapie, das OS sowie die Auswirkungen vorhergehender Therapien auf das OS bei mCRPC-Patienten, die umfassende Vortherapien, u.a. Radium-223 erhalten hatten, zu untersuchen.1 Ein Ergebnis der WARMTH-Studie war, dass diejenigen mCRPC-Patienten, die vor Lu-177-PSMA eine Radium-223-Therapie erhalten hatten, während der ersten 10 Monate der Lu-177-PSMA-Therapie ein höheres medianes OS gezeigt hatten, verglichen mit Patienten ohne vorherige Radium-223-Therapie.a,1 Jetzt analysierten Ahmadzadehfar et al. in einer weiteren Subgruppenanalyse der WARMTH-Studie den Einfluss von Knochenmetastasen auf das OS. Dazu wurden Patienten eingeschlossen, bei denen die Anzahl von Knochenmetastasen zu Beginn der WARMTH-Studie dokumentiert wurde und die mindestens 6 Monate nachbeobachtet wurden.
Studienziel und Methodik
Primäres Ziel der vorliegenden Subgruppenanalyse war es, die Ansprechrate auf die Lu-177-PSMA-Therapie und den Einfluss der Knochenmetastasen auf das OS der Patienten zu bewerten. Außerdem untersuchte die Arbeitsgruppe die Hämatotoxizität der RLT. Die Arbeitsgruppe unterteilte die Patienten in vier Gruppen, gemäß der Anzahl anfänglicher Knochenmetastasen:
- Weniger als 6 Läsionen (N=67)
- 6-20 Läsionen (N=51)
- Mehr als 20 Läsionen (N=98)
- Diffuse Knochen- und Knochenmarkbeteiligung (N=83)
Ergebnisse
Patienten
Von den 416 in der WARMTH-617-Studie analysierten Patienten lag bei 319 eine dokumentierte Anzahl der Knochenläsionen vor. Diese 319 Patienten hatten zwischen 02/2014 und 12/2018 in verschiedenen Zentren eine RLT erhalten.
Einschlusskriterien
Ein Einschlusskriterium der WARMTH-Studie war eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid. Bei den in die Subgruppenanalyse aufgenommenen Patienten hatten vor RLT 179 (56,1 %) beide Wirkstoffe, 243 (76,2 %) eine Erstlinien-Chemotherapie mit Docetaxel und 75 (23,5 %) eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Cabazitaxel durchlaufen. Rund jeder vierte Patient (n=77; 24,1 %) hatte eine vorherige Radium-223-Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der Injektionen mit Radium-223 betrug 6 (Bereich: 1-6) und das mediane Intervall zwischen der letzten Anwendung von Radium-223 und dem ersten Zyklus der Lu-177-PSMA-Therapie lag bei 3,3 Monaten (Spanne: 1-29,9 Monate). Tabelle 2 gibt eine Übersicht über weitere Ausgangsparameter und Vortherapien.
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Ausgangs-Parameter |
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n (Patienten) |
319 |
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Alter in Jahren (Median) |
72 (Range: 43-90) |
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Gleason Score |
≤ 7 |
> 7 |
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PSA (ng/ml) |
191 (0,4-7.903) |
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Krankheitsausdehnung – Metastasen in: |
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Knochen |
299 (93,7 %) |
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Lymphknoten |
256 (80,3 %) |
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Leber |
61 (19,1 %) |
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Lunge |
58 (18,2 %) |
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Gehirn |
10 (3,1 %) |
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Vortherapien |
Vorbehandlung |
Aktuelle Behandlung |
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Abirateron |
198 (62,1 %) |
55 (17,2 %) |
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Enzalutamid |
150 (47 %) |
95 (29,8 %) |
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Docetaxel |
243 (76,2 %) |
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Cabazitaxel |
75 (23,5 %) |
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Radium-223 |
77 (24,1 %) |
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Insgesamt 179 Patienten (56,1%) erhielten sowohl Abirateron als auch Enzalutamid. |
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Tabelle 2: Ausgewählte Ausgangsparameter und Vortherapien der Subgruppenanalyse der retrospektiven, multizentrischen WARMTH-Studie. |
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Gesamtüberleben
Mit Blick auf die gesamte Studienpopulation lag das mediane Gesamtüberleben bei 11,6 Monaten (95 % KI 10,3-12,9 Monate). Bei den Patienten mit Knochenmetastasen betrug es im Median 11,3 Monate (95 % KI 9,8-12,7 Monate). Differenziert man die gesamte Studienpopulation nach dem Ausmaß der Knochenmetastasierung, so lag das mediane OS von Patienten mit weniger als 6 Läsionen bei 18,3 Monaten, bei denen mit 6-20 Läsionen bei 13,0 Monaten, bei mehr als 20 Läsionen bei 10,8 und bei Patienten mit diffuser Beteiligung betrug es 8,2 Monate (p < 0,0001).
Bemerkenswert war laut den Autoren die Beobachtung, dass Patienten mit vorheriger Radium-223-Therapie ein längeres Gesamtüberleben aufwiesen, und zwar unabhängig vom Ausmaß der Knochenmetastasen.a Für die Patienten mit 6-20 Läsionen und diffusem Befall wurde hier eine statistische Signifikanz erreicht (Tabelle 3):
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Ohne vorherige Radium-223- |
Mit vorheriger Radium-223-Therapie |
Hazard Ratio |
p-Wert |
|||
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|
N |
mOS (Monate) |
N |
mOS (Monate) |
|
|
|
< 6 Läsionen |
57 |
17,81 |
10 (14,9) |
20,21 |
N/A |
N/A |
|
6-20 Läsionen |
40 |
12,12 |
11 |
16,36 |
1,58 |
0,038 |
|
> 20 Läsionen |
69 |
10,78 |
29 |
10,81 |
1,35 |
n. s. |
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Diffuser Befall |
56 |
7,06 |
27 |
11,04 |
1,39 |
0,034 |
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Tabelle 3: Das mediane OS (mOS) in Monaten nach Anzahl der Knochenmetastasen sowie ohne/mit vorherige Radium-223-Therapie.a |
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Die Autoren weisen darauf hin, dass es zwischen den beiden Gruppen (mit/ohne vorherige Radium-223-Therapie) keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Vorhandenseins viszeraler Metastasen vor Beginn der RLT gab. Dies gilt auch für die Gabe einer vorherigen Chemotherapie.
Ansprechraten auf Lu-177-PSMA
Die Ansprechrate wurde anhand der Veränderungen des prostataspezifischen Antigens (PSA) nach dem ersten Lu-177-PSMA -Behandlungszyklus bewertet und das OS ab dem Datum der ersten mCRPC-Therapie berechnet. Ein PSA-Abfall über jeglichen Prozentsatz wurde bei 72,8 % der Patienten beobachtet, davon wiesen 43,6 % einen PSA-Abfall von ≥ 50 % auf. Patienten mit stärkerer Knochenbeteiligung zeigten eine ähnlich hohe Ansprechrate auf die RLT wie Patienten mit geringerer Metastasenlast – ein laut Studienautoren für die Therapieplanung relevantes Ergebnis. Denn es weist darauf hin, dass das Therapie-Ansprechen unabhängig von der Anzahl der Knochenmetastasen und damit von der Gesamttumorlast ist.
Hämatotoxikologie
Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Lu-177-PSMA-Therapie auch nach mehrfachen systemischen Vortherapien, u.a. Radium-223, durchführbar ist. Kein Patient wies eine Leukopenie des Grades 3 oder 4 auf. 10 % hatten eine Anämie des Grades 3 und 3,4 % der Patienten des Grades 4, während bei 4,4 % bzw. 2,2 % der Patienten eine Thrombozytopenie des Grades 3 bzw. 4 vorlag. In Hinblick auf das Ausmaß der Knochenmetastasierung zeigte sich, dass bei Patienten mit mehr als 20 Läsionen sowie bei Patienten mit diffuser Knochen- und Knochenmarkbeteiligung, die Prävalenz von Anämie und Thrombozytopenie (Grad 3 oder 4) signifikant zunahm. Jedoch zeigten rund 61 %, 50 % bzw. 63 % der Patienten mit mehr als 20 Läsionen oder diffuser Knochenbeteiligung keine Leukopenie, Anämie bzw. Thrombozytopenie.
Diskussionspunkte
Wie in der bereits publizierten Analyse der WARMTH-Studie1 diskutiert wurde, könnte laut Studienautoren der OS-Vorteil der mCRPC-Patienten mit vorheriger Radium-223-Therapie auf einen bestehenden langanhaltenden synergistischen Effekt zwischen Radium-223 und Lu-177-PSMA zurückzuführen sein.3 Dieser Effekt, so vermuten die Autoren, hält typischerweise 4 bis 5 Monate an und daher würde ein durchschnittlicher Nutzen von 7-9 Monaten erwartet. Mit Blick auf den Wirkmechanismus imitiert Radium-223 Calcium und wird selektiv im Knochen in Bereiche mit hohem Knochenstoffwechsel, wie Knochenmetastasen, eingebaut.4 Dort emittiert Radium-223 Alpha-Strahlung, die zum Zelltod der angrenzenden Tumorzellen führen kann.
In die Bewertung der Studienergebnisse sollte laut Studienautoren mit einfließen, dass die Prognose für mCRPC-Patienten im Allgemeinen besser ist, wenn nur Lymphknoten befallen sind – gefolgt von einer auf die Knochen begrenzten Erkrankung und Knochen- und Lymphknotenbefall. Am kürzesten ist das Überleben bei viszeraler Metastasierung (unabhängig von der nicht viszeralen Tumorlast). Gleichzeitig heben die Studienautoren hervor, dass es in der aktuellen Studie keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit/ohne Radium-223-Therapie und dem Vorhandensein von viszeralen Metastasen zum Zeitpunkt der RLT gab. Dies sei ein Indiz dafür, dass kein positiver Bias durch die Selektion von Patienten mit Knochenmetastasen vorlag.
Fazit
Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse der retrospektiven, multizentrischen WARMTH-617-Studie weisen darauf hin, dass mCRPC-Patienten, die Radium-223 vor einer Lu-177-PSMA-Therapie erhalten haben, von einem längeren OS profitieren können.a
Für eine umgekehrte Sequenz liegen aktuell keine Daten vor. Radium-223 sollte daher ein fester Bestandteil der Therapiesequenz sein, um mCRPC-Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen* den größtmöglichen Nutzen aller Therapieoptionen zukommen zu lassen.
Ahmadzadehfar H, Matern R, Baum RP, Seifert R, Kessel K, Bögemann M, Kratochwil C, Rathke H, Ilhan H, Svirydenka H, Sathekge M, Kabasakal L, Yordanova A, Garcia-Perez FO, Kairemo K, Maharaj M, Paez D, Virgolini I, Rahbar K. The impact of the extent of the bone involvement on overall survival and toxicity in mCRPC patients receiving [177Lu]Lu-PSMA-617: a WARMTH multicentre study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 May 25. doi: 10.1007/s00259-021-05383-3. Epub ahead of print. PMID: 34031719.
