Die Ausgangssituation
Die NTRK-Genfamilie kodiert für die TRK-Proteine1-3
- Es gibt 3 NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK31,2
- Jedes Gen kodiert für ein dazugehöriges Protein:
- TRKA, TRKB und TRKC1,2
- Die TRK-Proteine
- sind in der Zellmembran lokalisiert1-3
- sind Rezeptoren für Signalmoleküle1-3
- übermitteln Signale an den Zellkern1-3
- lösen im Zellkern die Aktivierung von Zellwachstum, -teilung und Überlebensmechanismen aus, z.B. die MAP/ERK und PI3K/AKT-Wege1-3
- üben ihre normale Funktion in neuronalen Zellen aus1,2
- Jedes TRK-Protein spielt eine bestimmte Rolle in der Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems1,2
Der Fusionsprozess
Eine NTRK-Genfusion entsteht durch Rearrangements von Genen1,4,5
- TRK-Fusionstumore entstehen, wenn ein NTRK-Gen während der Zellteilung mit einem anderen, unabhängigen Gen durch nicht-homologe Endverknüpfung fusioniert2,4,6,7
- Die Fusion verursacht die übermäßige Produktion und Überaktivierung von TRK-Fusionsproteinen4
- Die TRK-Fusionsproteine sind dauerhaft aktiv und nicht mehr durch ihre natürlichen Signale steuerbar1,4,5
- Die normalerweise strenge Regulation der TRK-Proteine geht verloren und führt zu unkontrolliertem Zellwachstum4,5
Die häufige Folge von NTRK-Genfusionen:
Unkontrolliertes Zellwachstum und die Bildung von Tumoren in verschiedenen Geweben1,5
Die Folgen der NTRK Fusion
Ständig aktive TRK-Fusionsproteine lösen Zellproliferation und Tumorwachstum aus1,3
- NTRK-Fusionen haben onkogenes Potenzial – unabhängig vom Fusionspartner1,2
- Die meisten NTRK-Fusionspartner aktivieren die TRK-Kinasedomäne über eine Dimerisierung des Fusionsproteins, was zu einer anomalen Signalgebung führt8
- Dabei kommt es zu einer Autophosphorylierung der Kinase-Anteile der TRK-Proteine, d.h. sie aktivieren sich signalunabhängig selbst1,2
- Die ständig aktiven TRK-Fusionproteine lösen eine Signalkaskade aus, die zu einer übermäßigen Proliferation der Zellen führt und deren Überleben sichert1,2
