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Der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (circulating free DNA, ctDNA) nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) ist signifikant mit dem Wiederauftreten der Erkrankung bei triple-negativem Brustkrebs (triple negative breast cancer, TNBC) im Frühstadium assoziiert. Das fand ein Team um Milan Radovich (Indiana, Indianapolis, USA) in der kürzlich abgeschlossenen Phase-II-Studie BRE12-158 heraus. Die Ergebnisse stellte das Team auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium® (SABCS) 2019 vor.
Das triple-negative Mammakarzinom gilt als Hochrisikoerkrankung. Sein Name ist auf die fehlende Expression des Östrogen- und Progesteronrezeptors sowie des nicht ausgeprägten humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (HER2) zurückzuführen. Betroffen sind häufig junge Frauen. Ein Großteil der Patientinnen mit TNBC im Frühstadium wird mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt.
Bei ctDNA handelt es sich um DNA-Bruchstücke von malignen Tumoren, die im peripheren Blut nachweisbar sind. Aktuell wird in klinischen Studien überprüft, inwieweit sich ctDNA zur Verlaufs- und Therapiekontrolle bei der Behandlung von Krebserkrankungen eignet. Diese DNA kann mit molekularbiologischen Analysemethoden isoliert und sequenziert werden. Nach der Operation kann die Sequenzierung dazu genutzt werden, minimale Resterkrankungen zu erkennen und vorherzusagen, bei welchen Patienten ein Risiko für ein klinisches Rezidiv vorliegt.
In der BRE12-158 wurden TNBC-Patienten im Frühstadium mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie per Zufallsprinzip entweder auf eine post-neoadjuvante, aufgrund von molekularen Analyseergebnissen gesteuerte Therapie oder eine Behandlung nach Wahl des Arztes aufgeteilt. Von den 151 eingeschlossenen Patientinnen wurde eine Plasmaprobe zum Zeitpunkt der Randomisierung (nach Operation und Bestrahlung) entnommen. Bei 150 Patienten wurden die ctDNA erfolgreich sequenziert, 148 der 150 sequenzierten Patienten klinisch nachbeobachtet. Die Sequenzierung erfolgte mit dem FoundationOne Liquid Assay durchgeführt, welcher Profile für 70 häufig mutierte Onkogene erstellt. Die Arbeitsgruppe wertete aus, wie hoch das Rezidivrisiko nach einer neoadjuvanten Chemotherapie, OP und postoperativen Bestrahlung ist, in Abhängigkeit vom Nachweis zirkulierender Tumor-DNA nach der OP.
Bei 94 der 148 sequenzierten Patienten konnte mutierte ctDNA festgestellt werden (64%). Dabei erwies sich TP53 als das am häufigsten mutierten Gen, das mit früheren Studien zu TNBC übereinstimmte. Nach einem medianen Follow-up von 16,7 Monaten war der Nachweis von ctDNA signifikant mit einem schlechteren medianen DDFS (distant disease free survival) assoziiert (DDFS 32,5 Monate vs. nicht erreicht, p=0,0030). Nach 2 Jahren betrug die DDFS-Wahrscheinlichkeit bei den ctDNA-positiven Patientinnen 56%, bei den ctDNA-negativen 81%. In der multivariaten Analyse, unter Berücksichtigung der signifikanten Kovariablen – einschließlich Restkrebsbelastung (RCB), Anzahl der positiven Lymphknoten, Tumorgröße, Stadium, Graduierung, Alter, Ethnie – blieb der Nachweis von ctDNA ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechteres DDFS (Hazard Ratio (HR) 3,1; KI 1,4-6,8, p=0,0048). Ein ähnliches Bild ergaben die OS (overall survival)-Auswertungen. In der univariaten Analyse zeigten die ctDNA-positiven Patientinnen ein signifikant schlechteres OS (p=0,021). Und laut multivariaten Analysen haben die ctDNA-positiven Patientinnen ein 2,7-mal so hohes Sterberisiko, verglichen mit ctDNA-negativen Patientinnen (HR=2,7; KI 1,1-6,2, p=0,022).
Letztlich fand das Team in einer multivariaten Analyse auch eine Korrelation zwischen einer höheren maximalen somatischen Allelfrequenz und einem kürzeren DDFS-Intervall (HR 4,7; KI: 1,04-21,1, p=0,044) sowie ein kürzeres OS (HR 4,9; KI 1,06-22,4, p=0,041). Die Resultate deuten darauf hin, dass der ctDNA-Anteil dem klinischen Ergebnis assoziiert ist.
Der Nachweis von ctDNA bei TNBC im Frühstadium nach neoadjuvanter Chemotherapie ist ein unabhängiger Prädiktor für das Wiederauftreten der Krankheit und stellt einen wichtigen neuen Stratifikationsfaktor für zukünftige postneoadjuvante Studien dar, schlussfolgern die Studienautoren aus den vorliegenden Ergebnissen. Eine Limitation der Studie ist, dass das Follow-up noch andauert und sich Ergebnisse in weiteren Analysen ändern können.
