PSA-basiertes PCa-Screening im Kontext der Statin-Einnahme

 

Während bekannt ist, dass cholesterinsenkende Statine den Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Wert beeinflussen können, wurde noch nicht geklärt, ob diese Beobachtung auch auf das Ergebnis des PSA-Tests zutrifft. Um dieser Fragestellung nachzugehen, führten Arla Vettenranta et. al. (Tampere, Finnland) eine Post-hoc Subgruppenanalyse einer Kohorte der populationsbasierten randomisierten klinischen Studie zum Prostatakrebs (PCa)-Screening (FinRSPC) durch. Die FinRSPC hatte die Patienten im Alter von 55 bis 67 Jahren in eine Screening- und eine Kontrollgruppe mit Routineversorgung randomisiert (n=80.167 von 80.458). Von 78.606 Patienten lagen Daten über die Statin-Einnahme vor: Anhand dieser Patientenkohorte ermittelten Arla Vettenranta et. al., wie hoch das Risiko für ein PCa insgesamt ist sowie das Risiko für ein Hochrisiko-PCa und die PCa-spezifische Mortalität und stratifizierte die Auswertung nach der Statin-Einnahme.

 

Summary

 

In der vorliegenden Post-hoc Analyse der populationsbasierten FinRSPC[1,2,3] hatten 12.059 (38 %) von 30.336 Patienten in der PSA-basierten PCa-Screening-Gruppe schon einmal Statine eingenommen; in der Kontrollgruppe mit Routineversorgung waren es 19.567 (41 %) von 48.270.

 

Die Ergebnisse der Screening-Gruppe vs. Kontrollgruppe, stratifiziert nach Statin-Einnahme

 

• Das PSA-basierte PCa-Screening war bei den Patienten ohne Statin-Einnahme mit einer erhöhten PCa-Inzidenz assoziiert [Screening- vs. Kontrollgruppe: 11.2 vs. 8.6 pro 1.000 Personenjahren; relatives Risiko (RR) 1,31; 95% KI 1,24-1,38] – ein Zusammenhang, der bei den Patienten mit Statin-Einnahme nicht beobachtet wurde (6.9 vs. 5.9 pro 1.000 Personenjahren; RR 1,02; 95% KI 0,95-1,10; p<0.001 für Interaktion).

• Das PSA-Screening war mit einer niedrigeren Inzidenz an fortgeschrittenem PCa assoziiert, und zwar unabhängig von der Statin-Einnahme.

• Beachtenswert: Bei den Statin-Anwendern wurden durch das PSA-Screening weniger Niedrigrisiko- (Gleason-Score 6) und lokalisierte Prostatakarzinome entdeckt, im Vergleich zu den Nicht-Anwendern.

• Das PSA-Screening führte bei Nicht-Anwendern zu einer leichten Reduktion der PCa-spezifischen Mortalität, die jedoch nicht signifikant war, während keine entsprechende Reduktion bei Statin-Anwendern beobachtet wurde.

 

 

Details

 

Rationale

 

Auch wenn das PSA-Screening zu einem leichten Rückgang der PCa-Mortalität geführt hat – geht es gleichzeitig mit einer Überdiagnose von Tumoren mit niedrigem Risiko einher. Hinzu kommt, dass bestimmte Medikamente, wie cholesterinsenkende Statine, den PSA-Wert beeinflussen können, während nicht geklärt ist, ob sich die Einnahme von Statinen auch auf das Ergebnis des PSA-Tests auswirkt. Daher nahmen sich Arla Vettenranta et. al. in einer Post-hoc Subgruppenanalyse der populationsbasierten FinRSPC[1,2,3] dieses Themas an.

 

Studienpopulation und Methodik

 

In der FinRSPC-Studie[1,2,3] wurden 80.167 von 80.485 Männer im Alter von 55, 59, 63 und 67Jahren für ein PSA-basiertes PCa-Screening vom 1. März 1996 bis zum 31. Dezember 1999 randomisiert, die Nachbeobachtung lief bis zum 31. Dezember 2015. Die 80.167 Patienten wurden zwei Gruppen randomisiert: 31.872 kamen in die Screening-Gruppe und 48.295 in die Kontrollgruppe. Im Hinblick auf die Intervention erfolgten drei Einladungen zum PSA-Screening in 4-Jahres-Intervallen von 1996 bis 2007 versus Routineversorgung.

 

Informationen über den Kauf von Statinen im Zeitraum von 1996 bis 2009 aus einem nationalen Verordnungsregister waren bei einem Großteil der FinRSPC-Studienpopulation[1,2,3] verfügbar (n=78.606, 98 %). Die Auswertung erfolgte vom 1. Januar 2019 bis zum 31. März 2021.

 

Ziel der Post-hoc Subgruppenanalyse war zu analysieren, wie hoch das Risiko für ein PCa insgesamt ist; außerdem untersuchte die Arbeitsgruppe das Risiko für ein Hochrisiko-PCa und die Prostatakarzinom-spezifische Mortalität, jeweils für die Screening-Gruppe versus Kontrollgruppe. Die Auswertung wurde nach der Statin-Einnahme stratifiziert.

 

Ergebnisse

 

Charakteristika der Studienpopulation

Von den 78.606 in die vorliegende Post-hoc Analyse der FinRSPC eingeschlossenen Patienten nahmen 12.059 (38%) von 30.336 in der Screening-Gruppe Statine ein, in der Kontrollgruppe waren es 19.567 (41 %) von 48.270. Bei der Randomisierung lag der Altersmedian in beiden Studienarmen bei 59 Jahren (Spanne 55-67 Jahre). Sowohl in der Screening- als auch in der Kontrollgruppe war ein höherer Prozentsatz der Statin-Anwender im Vergleich zu den Nicht-Anwendern berufstätig. Statin-Anwender nahmen mit größerer Wahrscheinlichkeit am ersten Screening teil. Zudem ließen sie in beiden Studiengruppen mehr opportunistische Screening-Tests außerhalb des Studienprotokolls durchführen. Allerdings ließen etwas weniger Statin-Anwender mit positivem PSA-Test eine Prostatabiopsie durchführen.

 

PSA-Werte, kumulative PCa-Inzidenz und PCa-spezifische Mortalität, stratifiziert nach Statin-Anwendung

Statin-Anwender hatten im Median niedrigere PSA-Werte (1,18 ng/ml [IQR, 0,68-2,14 ng/ml]) als Nicht-Anwender (1,28 ng/ml [IQR, 0,74-2,41 ng/ml]; p<0.001). Das Verteilungsmuster der PSA-Werte war bei Statin-Anwendern und Nicht-Anwendern ähnlich. Insgesamt zeigte sich, dass die in der Screening-Gruppe gefundenen Prostatakarzinome häufiger ein niedrigeres Risiko von Gleason-Score 6 (Screening-Gruppe: 5,4 pro 1.000 Personenjahre; Kontrollgruppe: 3,4 pro 1.000 Personenjahre) und weniger oft Metastasen (Screening-Gruppe: 0,75 pro 1.000 Personenjahre; Kontrollgruppe: 0,89 pro 1.000 Personenjahre) aufwiesen. In beiden Studien-Gruppen war der Anteil der Patienten mit einem metastasierten PCa bei Statin-Anwendern geringer vs. Nicht-Anwender (Screening-Gruppe: 6 % vs. 8 %; Kontrollgruppe: 9 % bzw. 13 %).

 

Die kumulative PCa-Inzidenz stieg unabhängig von der Statin-Einnahme im Laufe der Zeit in beiden Studien-Gruppen gleichmäßig an – allerdings war sie bei den Statin-Anwendern in beiden Studiengruppen niedriger (Gesamt PCa-Inzidenz in der Screening-Gruppe: Statin-Anwender: 6,0 vs. 11,2 pro 1.000 Personenjahre bei Nicht-Anwendern; Kontrollgruppe entsprechend: 5,9 vs. 8,6 auf 1.000 Personenjahre).

 

Hinsichtlich der PCa-spezifischen Mortalität blieb dieser Parameter in beiden Studiengruppen bei den Statin-Anwendern niedriger, verglichen mit den Nicht-Anwendern. Die Kumulation der PCa-spezifischen Mortalität verlief bei den Statin-Anwendern unabhängig vom Studien-Arm langsamer. Bei den Nicht-Anwendern unterschieden sich die PCa-spezifischen Mortalitätskurven nach 10 Jahren Nachbeobachtungszeit zugunsten der PSA-Screening-Gruppe, während bei den Statin-Anwendern kein entsprechender Unterschied beobachtet wurde. Die kumulative PCa-Mortalität 15 Jahre nach der Randomisierung betrug bei den Nicht-Anwendern 0,76 pro 1.000 Personenjahre in der Screening-Gruppe und 0,84 pro 1.000 Personenjahre in der Kontrollgruppe. Bei den Statin-Anwendern wurde eine entsprechende PCa-spezifische Mortalität von 0,32 vs. 0,31 pro 1.000 Personenjahre beobachtet.

 

Assoziation des PSA-Screenings mit dem PCa-Gesamtrisiko und dem Risiko für ein klinisch insignifikantes PCa, stratifiziert nach Statin-Anwendung

Insgesamt wurden 8.562 PCa-Fälle diagnostiziert – dabei war, wie oben bereits dargestellt, die PCa-Inzidenzrate pro 1.000 Personenjahre sowohl in der Screening- als auch in der Kontrollgruppe bei den Nichtanwendern höher (11,2 bzw. 8,6) gegenüber den Statin-Anwendern (6,0 bzw. 5,9).

 

Das PSA-Screening führte zu einer Erhöhung der PCa-Gesamtinzidenz bei den Nicht-Anwendern (relatives Risiko [RR] 1,31; 95% KI 1,24-1,38), während dies bei den Statin-Anwendern nicht der Fall war (RR 1,02; 95% KI 0,95-1,10; p<0.001 für Interaktion).

 

Die PSA-Screening-Gruppe zeigte, verglichen mit der Kontrollgruppe, ein erhöhtes Risiko für ein PCa mit Gleason-Score 6, dabei fiel der Unterschied bei den Statin-Anwendern geringer aus. Das Risiko für ein lokalisiertes PCa war bei den Nicht-Anwendern in der Screening-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe erhöht – bei den Statin-Anwendern zeigte sich dagegen keine entsprechende Assoziation. Mit Blick auf Gleason-Score 7 war in der Screening-Gruppe für die Nicht-Anwender das Risiko für diese Klassifizierung erhöht, während die Statin-Anwender ein geringeres Risiko aufwiesen, versus Kontroll-Gruppe (1,9 vs. 2,2 pro 1.000 Personenjahre; RR 0,83; 95% KI 0,72-0,95; p=0.02 für Interaktion).

 

Assoziation des PSA-Screenings mit dem Risiko eines aggressiven und fortgeschrittenen PCa sowie der PCa-spezifischen Mortalität

Insgesamt veränderte die Einnahme von Statinen nicht die Assoziation von PSA-Screening und dem Risiko, ein PCa mit einem Gleason-Score 8 bis 10 oder ein fortgeschrittenes PCa zu entdecken. Das Screening war zudem nicht signifikant mit der PCa-spezifischen Mortalität assoziiert (RR 0,87; 95% KI 0,73-1,03; p=0.50) – eine Statin-Einnahme veränderte diese Risiko-Assoziation nicht signifikant.

 

Verfälschung der Ergebnisse durch opportunistische PSA-Tests

Bei den Patienten mit einem oder mehreren opportunistischen PSA-Tests außerhalb der FinRSPC war das Screening mit einer erhöhten PCa-Inzidenz bei Nicht-Anwendern assoziiert, im Vergleich zu Statin-Anwendern (28,4 vs. 16,2 pro 1.000 Personenjahre; RR 1,72; 95% KI 1,39-2,12 und 11,8 vs. 7,2 pro 1.000 Personenjahre; RR 1,66; 95% KI 1,20-2,30). Allerdings waren die Ergebnisse von denjenigen mit und ohne opportunistische PSA-Tests ähnlich – eine Beobachtung, die darauf hindeutet, dass es die Statine waren, die den Zusammenhang von PSA-Screening und PCa-Inzidenz modifizierten und nicht die Unterschiede bei den opportunistischen PSA-Tests.

 

Ansprechen auf die Statin-Dosis

Als weiteres Ergebnis berichtetet die Arbeitsgruppe, dass die PCa-Inzidenz in beiden Studiengruppen ähnlich stark in inverser Korrelation mit der Höhe der Statin-Dosis zurückging. Der Zusammenhang zwischen dem PSA-Screening und der PCa-Inzidenz sowie der PCa-spezifischen Mortalität blieb jedoch bei den Statin-Anwendern unabhängig von der Dosis bestehen.

 

 

Fazit

 

Laut Studienautoren legt die vorliegende Analyse nahe, dass Statine das PSA-basierte PCa-Screening nicht beeinträchtigen.

Wie die Studienautoren abschließend anregen, sollten weitere Studien klären, wie die Einnahme von Statinen und die Senkung des Cholesterinspiegels mit dem PSA-Screening bei Männern mit und ohne Prostatakrebs zusammenhängt.