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Gibt es einen Zusammenhang zwischen den histologischen Eigenschaften von Prostatakrebsgewebe und dem Gewebe von Lymphknotenmetastasen und korreliert dies mit dem Krankheitsverlauf? Diese Fragen prüfte eine kanadische Arbeitsgruppe um Michelle R. Downes (Toronto) in einer retrospektiven Studie mit 110 Gewebepräparaten nach einer radikalen Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie.
Ein Blick in die Zukunft: Laut einer immunhistologischen Untersuchung eines schwedisch-deutschen Teams um Anne Offermann (Lübeck) könnte sich das Protein TRIM24 als geeigneter Biomarker-Kandidat für den Krankheitsverlauf erweisen.
Korrelieren die histologischen Eigenschaften von Lymphknotenmetastasen mit dem Krankheitsverlauf?
Summary
Lymphknotenmetastasen sind ein entscheidender prognostischer Faktor für den Krankheitsverlauf des Prostatakarzinoms. Während Prostatakarzinomgewebe morphologisch untersucht wird, indem Form und Anordnung der Prostatadrüsen beurteilt und die Befunde in fünf Gleason-Muster unterteilt werden, um die Aggressivität des Karzinoms zu bestimmen, fehlt eine entsprechende validierte histologische Beurteilung für Lymphknotenmetastasen.
Um einen möglichen Zusammenhang von histologischen Eigenschaften des Prostatakarzinomgewebes und der Lymphknotenmetastasen und eine Korrelation mit dem Krankheitsverlauf zu untersuchen, analysierte eine Arbeitsgruppe um Michelle R. Downes (Toronto, Kanada) jetzt in einer retrospektiven Studie die Gewebepräparate von 110 Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie (PLND) unterzogen hatten. Um die Lymphknotenmetastasen morphologisch zu bewerten, wurde der größte positive Lymphknoten nach morphologischen Mustern bewertet.
Ziel der Studie war es, die Häufigkeit von intraduktaler Tumorausbreitung (IDC) und kribriformem Wachstumsmuster (CC), Gleason-Muster 4), sowie den International Society of Urological Pathology (ISUP)-Grad (G) des Prostatektomie- sowie das Gleason-Muster des Lymphknotengewebes zu bestimmen und mit dem Krankheitsverlauf zu korrelieren.
Insgesamt wurden 110 Prostatakarzinomgewebe mit Lymphnotenmetastasen mit folgender ISUP-Graduierung identifiziert: G5 (n=52), G4 (n=8), G3 (n=34), G2 (n=10), kein G (n=6; wahrscheinlich Effekt der Behandlung). Nahezu alle untersuchten Prostatektomiegewebe zeigten IDC oder CC (94%). Mehr als 1 positiver Lymphknoten korrelierte sowohl mit einem schlechteren krankheitsfreien Überleben (DFS) [p=0,012; HR 1,951; 95%-KI 1,142-3,331] als auch mit einem schlechteren fernmetastasenfreien Überleben (DMFS) [p=0,009; HR 2,647; 95%-KI 1,239-5,651]. Die ISUP-Grade des Prostatakarzinoms und das Gleason-Muster der Lymphknotenmetastasen korrelierten dagegen nicht signifikant (Fleiss kappa=0,073, p=0,195). Gleason-Muster 5 wurde in 33 Lymphknoten (30%) gefunden und korrelierte mit DFS (p=0,020; HR 1,903; 95%-KI 091-3,320), krankheitsspezifischen Überleben (DSS) [p=0,021; HR 5,937; 95%-KI 1,084-32,533] und DMFS (p=0,007; HR 2,695; 95%-KI 1,269-5,726). Ein kribriformes Muster in Lymphknotenmetastasen konnte mit keinem Parameter für den Therapieerfolg korreliert werden und Gleason-Muster 3 zeigte eine positive Korrelation bzgl. des DMFS (p=0,033; HR 0,431; 95%-KI 0,194-0,958).
Details
Rationale
Die Behandlungsoptionen des Prostatakarzinoms hängen vom ISUP-Grad (G) und dem Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose ab – der chirurgische Goldstandard ist die Prostatektomie. PLND kann durchgeführt werden, wenn dies laut D'Amico-Risikostratifizierungsschema (mittleres / hohes Risiko) indiziert ist oder die Nomogrammblätter des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenbeteiligung von mehr als 2% empfehlen.
Lymphknotenmetastasen stellen einen wesentlichen Prognosefaktor dar. Während das Prostatagewebe mit einem weltweit anerkannten morphologischen Grading beurteilt wird, gibt es kein entsprechend validiertes Schema für Lymphknotenmetastasen.
ICD und CC werden beim Prostatakarzinom als morphologische Merkmale für eine schlechte Prognose in Verbindung gebracht. Allerdings muss in Studien noch überprüft werden, ob diese Merkmale auch bei Lymphknotenmetastasen mit dem Krankheitsverlauf korrelieren.
Um dieser Frage nachzugehen, untersuchte die Arbeitsgruppe um Michelle R. Downes (Toronto, Kanada) die Häufigkeit von IDC und CC in Prostatektomiepräparaten und bestimmte den ISUP-Grad sowie die individuellen morphologischen Eigenschaften von Lymphknotenmetastasen, um beides mit dem Krankheitsverlauf der Patienten zu korrelieren. Die ISUP-Graduierung beurteilt die Drüsenmorphologie des Gewebes der Prostata und unterteilt sie in Gleason-Muster 1 bis 5.
Methodik
Alle in die Studie eingeschlossenen Fälle wurden über eine retrospektive Suche der Laborinformationssysteme (Sunquest bzw. Cerner CoPath) an zwei Universitätskliniken rekrutiert und die abgerufenen Hämatoxylin-Eosin Objektträger von zwei urologischen Pathologen unabhängig voneinander bewertet.
Einschlusskriterien waren alle Fälle einer radikalen Prostatektomie und alle Zystoprostatektomiefälle mit Lymphknotenmetastasen im Zeitraum von 2001-2017. Eine radikale Prostatektomie wurde durchgeführt, wenn klinisch und radiologisch keine endgültigen Belege für Lymphknoten- und Fernmetastasen vorlagen.
Um die histologischen Merkmale der Lymphknotenmetastasen zu erfassen, wurde der größte positive Lymphknoten gewählt und das vorhandene morphologische Muster mit einem ISUP-Grad bewertet, der auf dem zusammengesetzten Gleason-Score des häufigsten und des höchsten vorhandenen Gleason-Musters basiert. Die Muster wurden wie folgt definiert: Gleason-Muster 3 (gut umschriebene Drüsen), Gleason-Muster 4 (fusionierte Drüsen, schlecht geformte Drüsen, kribriform und glomeruloid), Gleason-Muster 5 (solide Tumormasse, Infiltration von einzelnen Zellen, Nekrose).
Parameter für den Behandlungserfolg bildeten DSS, DFS und DMFS.
Ergebnisse
Klinische Eigenschaften der untersuchten Kohorte
Insgesamt wurden in die vorliegende Studie 110 Fälle eingeschlossen, die sich aus 6 Zytoprostatektomie- und 104 Prostatektomiepräparaten zusammensetzten. Der Alters-Median lag bei 63 Jahren. 10 Patienten hatten eine neoadjuvante Therapie erhalten. Der mediane PSA-Wert nach der Operation betrug 22ng/ml (Range: 0,38-88,7ng/ml). Der ISUP-Grad der Prostatektomiepräparate war wie folgt: G2 (n=10), G3 (n=34), G4 (n=8), G5 (n=52), kein G (n=6). Bei keinem Patienten mit G1 wurde ein positiver Lymphknoten identifiziert. Was die Größe und Ausbreitung des Primärtumors betraf, lag bei den meisten Patienten das Tumorstadium pT3b vor (n=82), 22 Patienten wiesen Stadium pT3a auf. Positive Schnittränder wurden in 73 Fällen festgestellt (66%). Das mediane Follow-up lag bei 60 Monaten (Range: 0-166 Monate). Zum Zeitpunkt des letzten klinischen Follow-ups waren 48 Patienten krankheitsfrei, bei 28 lag ein biochemisches Rezidiv vor, 23 hatten eine radiologisch festgestellte metastasierte Erkrankung, 6 waren verstorben und 5 im Laufe des Follow-ups verloren gegangen.
Histopathologie der Prostatektomiepräparate
ICD wurde in 71 Prostatektomiepräparaten gefunden (65%) und CC in 83 (75%). ICD und/oder CC lagen in 94% der Fälle vor (n=103), beide Befunde wurden in 45% der Fälle identifiziert (n=50). Von den sieben Fällen ohne ICD/CC wiesen sechs G5 auf und in einem Fall wurde kein ISUP-Grad zugewiesen.
Bei den insgesamt 52 Prostatakarzinomen mit Gleason-Muster 5 wurden in 34 Fällen nur ein einziger und in 19 Fällen mehr als ein Subtyp identifiziert. Am häufigsten lag eine Infiltration einzelner Zellen vor (n=32), gefolgt von Mustern mit solidem Zellwachstum (n=22) und Nekrose (n=16). Der ISUP-Grad erwies sich als signifikanter prognostischer Faktor für DMFS (p=0,005, HR=2,068) und DFS (p=0,022, HR=1,378), er war jedoch nicht signifikant für DSS (p=0,245, HR=2,515).
In Subanalysen von G5 zeigte der Subtyp mit solidem Wachstum einen nicht-signifikanten Trend in Bezug auf DFS (p=0,076; HR 0,507). Der Schnittrand-Status war mit keinem der Parameter des Behandlungserfolgs assoziiert (p>0,05), während Tumorstadium und DMFS signifikant korrelierten (p=0,050; T2/T3a vs. T3b/T4; HR 2,748).
Histopathologie der Lymphknotenmetastasen
Im Median wurden jedem Patienten 9 Lymphknoten entnommen – bei 53% <10 und bei 47% ≥10. Multiple positive Lymphknoten lagen bei 48 Patienten vor (44%) – der Bereich umfasste 2 bis 8 positive Lymphknoten pro PLND (Median=1). Im Median waren die Lymphknoten 6,5mm groß (Range: 0,2mm-25,0mm). Bei den meisten Patienten (85%, n=93) lag eine makrometastatische Erkrankung vor (>2,0mm). Bei rund jedem dritten (33%, n=36) wurden extranodale Metastasen gefunden – dieser Parameter korrelierte nicht mit den Therapieergebnissen (p>0,05). Dasselbe gilt auch für Mikro- und Makrometastasen. Mehr als 1 positiver Lymphknoten erwies sich als signifikanter negativer Prognosefaktor für das krankheits- und fernmetastasenfreie Überleben (DFS: p=0,012, HR=1,951; DMFS: p=0,009, HR 2,647).
43% der größten Lymphknotenmetastasen (n=47) zeigten lediglich einen einzigen morphologischen Typus: Am häufigsten wurde das Muster mit fusionierten Drüsen zugeordnet (n=19), gefolgt von soliden Tumormassen (n=11) und kribriformen Mustern (n=9), sechs Fälle wiesen ein Gleason-Muster 3 und zwei Fälle schlecht geformte Drüsen auf. 41 Fälle zeigte eine Kombination von zwei Gleason-Mustern (37%) und 22 wiesen drei Gleason-Muster auf (20%).
Die häufigste Kombination von morphologischen Mustern waren solide Tumormassen und kribriforme Drüsen (n=16), am wenigsten häufig wurden solide Tumormassen zusammen mit fusionierten Drüsen beobachtet (n=1). Gleason-Muster 3 war am häufigsten in Form von fusionierten Drüsen vertreten (n=18), gefolgt von Gleason-Muster 3 und schlecht ausgebildeten Drüsen (n=12).
Insgesamt wurde Gleason-Muster 3 in 20 Fällen (18%) dokumentiert und ein kribriformes Muster in 47 Fällen (43%) sowie jedes Gleason-Muster 5 in 33 Fällen (30%).
Bezüglich des Therapieerfolgs zeigte sich, dass ein kribriformes Muster mit keinem der Parameter für den Therapieerfolg korrelierte (p>0,05). Dagegen war jedes Gleason-Muster 3 mit einem besseren DMFS assoziiert (p=0,033; HR 0,431). Wurde ein Gleason-Muster 5 im größten positiven Lymphknoten gefunden, korrelierte dieser Befund signifikant mit DFS, DSS und DMFS (p=0,020 HR 1,903 bzw. p=0,021; HR 5,937 bzw. p=0,007; HR 2,695).
Der größte Lymphknoten wurde am häufigsten mit ISUP-Grad 4 bewertet (n=42), gefolgt von G5 (n=27), G2 (n=21), G3 (n=14) und G1 (n=6). Der ISUP-G korrelierte dabei signifikant mit allen Parametern des Therapieerfolgs (DFS: p=0,001, HR 1,344; DSS: p=0,038, HR 3,535; DMFS: p=0,001, HR 1,972). Dagegen gab es keine signifikante Korrelation zwischen dem ISUP-Grade des Prostatektomiepräparats und dem des positiven Lymphknotens (Fleiss kappa=0,073; p=0,195).
In rund jedem dritten Fall entsprach der ISUP-G des Prostatektomiepräparats demjenigen des Lymphknotens (30%; n=33), in 40% war der ISUP-Grad der Prostata höher als der des Lymphknotens (n=44) und bei fast jedem viertem Fall war es umgekehrt (25%, n=27). Bei sechs Patienten konnte dem Prostatagewebe kein ISUP-G zugeordnet werden. Gleichzeitig zeigte sich, dass eine neoadjuvante Therapie die histologischen Merkmale des Gewebes von Lymphknotenmetastasen nicht beeinflusst.
Fazit
In der vorliegenden Studie wirkte sich ein steigender ISUP-G des größten positiven Lymphknotens negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Eine gezielte Analyse der Subtypen des Gleason-Musters 4 und 5 zeigte, dass die kribriforme Morphologie der größten positiven Lymphknoten nicht mit dem Therapieerfolg korrelierte, während die Subtypen von Gleason-Muster 5 die Parameter DSS, DFS, DMFS negativ beeinflussen. Ferner erwies sich die Präsenz von mehr als einem positiven Lymphknoten als signifikanter Prognosefaktor. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass ein Prostataektomiegewebe mit ISUP-G 2-4 und einer intraduktalen Tumorausbreitung und/oder einem kribriformen Wachstumsmuster häufig mit Lymphknotenmetastasen korreliert. Aus diesem Grund sollten bei Tumoren mit diesen histologischen Eigenschaften auch alle begleitende Lymphknoten untersucht werden – dieses Fazit ziehen die Autoren aus den Daten ihrer Studie.
Ein Blick in die Zukunft – TRIM24 als neuer Biomarker?
Beim Prostatakarzinom werden einfach anzuwendende Biomarker benötigt, die den klinischen Verlauf der Erkrankung vorhersagen. Das Protein TRIM24 könnte ein neuer interessanter Kandidat sein. Daher untersuchte ein schwedisch-deutsches Team um Anne Offermann, ob eine TRIM24-Expression im Tumorgewebe von Prostatakarzinomen ein prognostischer Marker für ein biochemisches Rezidiv nach der Prostatektomie sein könnte. Das Ergebnis spricht für TRIM24: Die Studienautoren konnten zeigen, dass die TRIM24-Expression ein Rezidiv mit hoher Genauigkeit und unabhängig von anderen etablierten Biomarkern vorhersagen kann. Darüber hinaus handelt es sich um die erste Studie, die die TRIM24-Expression aus Zellmaterial von Nadelbiopsien der Prostata untersucht – den klinisch relevanten Gewebetyp für die Behandlungsentscheidung durch Biomarker. Daher empfehlen die Autoren der vorliegenden Studie, die TRIM24-Expression von Zellmaterial von Nadelbiopsien der Prostata im klinischen Alltag als kostengünstigen und einfachen immunhistochemischen Test einzuführen.
Die Arbeitsgruppe führte immunhistochemische Untersuchungen der TRIM24-Expression an zwei unabhängigen Kohorten – aus Örebro (Schweden) und aus Göppingen (Deutschland) und insgesamt 806 Gewebeproben von radikalen Prostatektomien, 26 Proben, die mittels transurethraler Resektion der Prostata von lokal fortgeschrittenen Tumoren oder Rezidiven entnommen wurden, 30 Proben von Lymphknoten- und 30 von Fernmetastasen sowie 129 gutartigen Proben von insgesamt 497 Patienten. Zusätzlich wurde die TRIM24 Expression bei 246 Nadelbiospien bestimmt. Die Höhe der TRIM24-Expression wurde mit den klinischen Daten, inklusive des biochemisch-rezidivfreien Überlebens (bRFS) als primärer Endpunkt, korreliert.
In den meisten gutartigen Proben wurde keine oder nur eine geringe TRIM24-Expression gefunden (94%), während das Tumorgewebe eine signifikant höhere Expression aufweist. Die höchste Expression wurde bei Gewebeproben von fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren beobachtet.
In multivariaten Analysen korrelierte eine TRIM24-Hochregulation in radikalen Prostatektomiepräparaten mit einem kürzeren bRFS unabhängig von anderen prognostischen Parametern. Die 5- bzw. 10-Jahres-bRFS-Raten waren bei TRIM24-negativen Tumoren am höchsten (jeweils: 93,1%), gefolgt von niedrig-, mittel- und hochexprimierenden Tumoren (entsprechend 75,4% bzw. 68,5%, 54,9% bzw. 47,5% und 43,1% bzw. 32,3%).
Beachtenswert ist, dass mit Hilfe der TRIM24-Expression bei indolenten Tumoren die Patienten bestimmten Risikogruppen zugeordnet werden können. So ist eine erhöhte TRIM24-Expression mit einem höheren ISUP-Grad, positiven Lymphknoten und extraprostatischem Tumorwachstum assoziiert. Die TRIM24-Bewertung aus den Proben von Nadelbiopsien, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose vor der Entscheidung über die Behandlung vorgenommen wurde, korreliert signifikant mit einem Rezidiv nach der Operation.
Hintergrund TRIM-24
Beim Menschen regulieren über 80 verschiedene TRIM-Proteine unterschiedliche Zellfunktionen – hauptsächlich durch Ubiquitin-Ligase-vermittelte posttranslationale Proteinmodifikationen. Aberrante Expressionen und Aktivitäten von TRIM-Proteinen wurden mit mehreren Erkrankungen, einschließlich verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht. TRIM24 vermittelt am Androgenrezeptor die Signalwege sowohl androgenabhängig als auch ligandenunabhängig. Laut Funktionsstudien fördert TRIM24 ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom, indem es die onkogene Androgenrezeptoraktivität durch Androgenentzug vermittelt. Im Gewebe von kastrationsresistenten Tumoren liegen sehr hohe TRIM24-Spiegel vor, im Vergleich zu gutartigen Tumoren und Tumoren in frühen Stadien. Hinzu kommt die Korrelation einer sehr hohen TRIM24-Expression mit einem Rezidiv nach der OP, dem Gleason-Score, der Tumorgröße und dem Proliferationsmarker Ki67.
