Strahlentherapie bei neu diagnostizierten PCa-Patienten mit Metastasen
Patienten mit einem nicht-metastasierten Prostatakarzinom (PCa) erhalten oftmals eine Strahlentherapie (RT) der Prostata. Chris C. Parker et al. (London, UK) gingen im Rahmen einer in das STAMPEDE-Protokoll intergierten randomisierten, kontrollierten Studie der Frage nach, ob eine Standardbehandlung (SOC), die mit einer RT der Prostata ergänzt wird, auch das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einem neu diagnostizierten metastasierten PCa verlängern könnte (n=2.061). Die ersten im Jahr 2018 nach einem medianen Follow-up von 37 Monaten veröffentlichten Ergebnisse zeigten einen deutlichen OS-Vorteil (primärer Endpunkt) für PCa-Patienten mit niedriger Metastasen- vs. hoher Metastasenlast.[1] Jetzt präsentierten die Studienautoren die aktuellen Ergebnisse zum medianen Langzeit-Follow-up von 61,3 Monaten. Die Langzeitanalyse bewertet das OS bei deutlich längerer Nachbeobachtung sowie mehr Ereignissen und untersuchte zudem lokale Komplikationen.
Summary
2.061 Patienten mit einem neu diagnostizierten metastasierten PCa ohne vorherige radikale Therapie, aus dem UK und der Schweiz, wurden zwischen Januar 2013 und September 2016 in die randomisierte, kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden in zwei gleich große Gruppen randomisiert: 1.029 Patienten bildeten die SOC-Gruppe mit der Standardbehandlung und 1.032 Patienten die SOC+RT-Gruppe. Von den 1.939 (94 %) Patienten mit klassifizierbarer Tumorlast hatten 40 % eine niedrige Metastasenlast und 58 % eine hohe Metastasenlast.1 Den primären Endpunkt bildete das OS; das Auftreten symptomatischer lokaler Ereignisse, RT-bedingte Toxizität und Lebensqualität (QoL) die sekundären Endpunkte.
Wie die finalen 5-Jahres-Daten (mediane Nachbeobachtung: 61,3 Monate) zeigten, verlängerte die lokale RT das OS bei den Patienten mit niedriger, jedoch nicht mit hoher Metastasenlast (entsprechend: 202 Todesfälle in der SOC- vs. 156 in der SOC+RT-Gruppe, Hazard Ratio (HR) 0,64; 95 % KI 0,53 - 0,79, p=0,001; 375 Todesfälle in der SOC- vs. 386 in SOC+R-Gruppe, HR 1,11 95 % KI 0,96 - 1,28, p=0,164; Interaktionstest: p<0,001). Keine Unterschiede gab es hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten symptomatischer lokaler Ereignisse, der allgemeinen QoL und des QLQ-30-Summen-Scores. Mit Blick auf unerwünschte Ereignisse (UEs) berichteten jeweils 10 Patienten in der SOC und SOC+RT-Gruppe eine Langzeit-urogenitale Toxizität von ≥Grad 3. Eine Langzeit-gastrointestinale Toxizität von ≥Grad 3 zeigte sich entsprechend bei 15 bzw. 11 Patienten.
Details
Rationale
Eine 2018 publizierte Auswertung der 3-Jahres-Daten (medianes Follow-up: 37 Monate) einer in das STAMPEDE-Protokoll integrierten randomisierten, kontrollierten Studie[1] hatte gezeigt, dass sich das OS (primärer Endpunkt) bei Patienten mit neu diagnostiziertem PCa und niedriger Metastasenlast, die eine SOC+RT der Prostata erhielten, signifikant verlängert. Bei den Patienten mit hoher Metastasenlast war das nicht der Fall. Dieses Ergebnis hatte großen Anteil an der Empfehlung der ESMO-Leitlinien/2020, Patienten mit neu diagnostiziertem PCa und niedriger Metastasenlast mit einer RT der Prostata zu behandeln, nicht jedoch Patienten mit hoher Metastasenlast.[2] Studienautoren Chris C. Parker et al. (London, UK) berichten nun in einer abschließenden Analyse die Ergebnisse der 5-Jahres-Daten. Mit dem Vorteil einer zusätzlichen Nachbeobachtung und mehr Ereignissen in der endgültigen Analyse wollten die Studienautoren zudem prüfen, ob die Wahl des RT-Zeitplans das OS beeinflusst. Des Weiteren untersuchten sie die lokalen Komplikationen.
Studienpopulation und Methodik
Die in die Studie aufgenommen Patienten hatten alle ein neu diagnostiziertes PCa mit Metastasen ohne vorherige radikale Therapie. Alle Patienten erhielten eine SOC – bestehend aus einer lebenslangen medikamentösen Therapie mit einem Gonadotrophin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder Antagonisten bzw. einer chirurgischen Kastration, darüber hinaus war die Gabe von Docetaxel in der Studie erlaubt, nachdem die Zulassung für diese Indikation im UK erfolgt war. Rund jeder zweite Patient bekam eine SOC+RT, der RT-Zeitplan wurde vor der Randomisierung festgelegt: Die lokale externe Bestrahlung erfolgte entweder täglich (55 Gray in 20 Fraktionen über 4 Wochen) oder wöchentlich (36 Gray in 6 Fraktionen über 6 Wochen). Die Behandlungszuweisung wurde nicht verblindet. Die Metastasenlast wurde gemäß der in der CHAARTED-Studie verwendeten Definition entweder als hoch (polymetastatisch; ≥4 Knochenmetastasen, davon ≥1 außerhalb der Wirbelkörper oder des Beckens und/oder viszerale Metastasen) oder als niedrig (oligometastatisch) eingestuft. Patienten, bei denen lediglich Lymphknotenmetastasen ohne Knochen- oder viszerale Metastasen vorlagen, wurden daher als Patienten mit niedriger Metastasenlast klassifiziert, unabhängig von der Anzahl der Lymphknotenmetastasen.[3]
Endpunkte
In der vorliegenden Analyse zu den 5-Jahres-Daten (medianes Follow-up: 61,3 Monate) war der primäre Endpunkt das OS. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das lokale interventionsfreie Überleben (local intervention–free survival; LIFS) – bestehend aus der Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Bericht über transurethrale Resektion der Prostata (TURP), Harnleiter-Stent, Operationen wegen eines Darmverschlusses, Harnkatheter, Nephrostomie, Kolostomie, Tod durch PCa – und dem symptomatischen lokalen ereignisfreien Überleben (symptomatic local event-free survival; SLEFS), bestehend aus einem der LIFS-Ereignisse oder einer akuten Nierenverletzung, einer Harnwegsinfektion oder einer Harnwegsobstruktion. Die Analysen der Lebensqualität konzentrierten sich auf die allgemeine Lebensqualität (%) und den QLQ-30-Summen-Score (%) aus den Patientenberichten zu den geplanten Bewertungszeitpunkten in den ersten 2 Jahren nach der Randomisierung. Die QoL-Daten wurden im Rahmen der 5-Jahres-Daten erstmals berichtet.
Ergebnisse
Die Patientenpopulation
2.061 PCa-Patienten mit neu diagnostiziertem PCa ohne vorherige radikale Therapie wurden zwischen 22. Januar 2013 und 2. September 2016 an 117 Krankenhäusern im UK und in der Schweiz auf Basis einer stratifizierten 1:1-Zuteilung randomisiert: 1.029 Patienten erhielten eine SOC und 1.032 Patienten bekamen eine SOC+RT. Der Datensatz wurde am 17. März 2021 eingefroren und beinhaltet Informationen bis zum 30. November 2020. Von den insgesamt 1.939 (94 %) Patienten mit klassifizierbarer Krankheitslast wiesen 40 % eine niedrige (n=819) und 58 % (n=1.120) eine hohe Metastasenlast auf, die Differenz wurde in der Behandlungszuweisung ausgeglichen.
Nachbeobachtung
Das insgesamt im Median 61,3 Monate dauernde Follow-up (Interquartilsbereich [IQR] 53,8 - 73,1) lag in der SOC-Gruppe bei 61,0 (IQR 53,8 - 72,6) und in der SOC+RT-Gruppe bei 61,6 (IQR 53,8 - 73,1) Monaten.
OS bezogen auf Therapieschemata und Metastasenlast
Über die gesamte Studienpopulation betrachtet, gab es 1.183 Todesfälle, davon 609 in der SOC- und 574 in der SOC+RT-Gruppe. In der Subgruppe mit niedriger Metastasenlast verstarben 358 Patienten – SOC: 202/409 und SOC+RT: 156/410. Das mediane OS betrug 63,6 Monate für SOC und 85,5 Monate für SOC+RT (5-Jahres-Überlebensrate: 53 % vs. 65 %); bereinigte HR 0,64 (95 % KI 0,52 - 0,79; p<0,001 [p=0,00004]). Bei den Patienten mit hoher Metastasenlast wurde kein signifikantes Ergebnis beobachtet: Insgesamt verstarben in dieser Subgruppe 761 Patienten – SOC: 375/567 und SOC+R: 386/553. Das mediane OS war bei den mit SOC behandelten Patienten 41,2 Monate und bei denjenigen mit SOC+R 38,8 Monate (5-Jahres-Überlebensrate: 35 % vs. 30 %); bereinigte HR 1,11 (95 % KI 0,96-1,28; p=0,164).
Der Interaktionstest belegte eindeutig einen unterschiedlichen Behandlungseffekt in Bezug auf die Metastasenlast: p<0,001 [p=0,00005]. Ursachenspezifische Analysen und Analysen des konkurrierenden Risikos kamen zu ähnlichen Ergebnissen.
OS bezogen auf den RT-Zeitplan
Von den 980 Patienten, die einmal pro Woche bestrahlt wurden, verstarben 575 – SOC: 282/482 und SOC+R: 293/498. Im Median überlebten die Patienten mit 1 RT pro Woche in der SOC-Gruppe 52,2 und in der SOC+RT-Gruppe 49,9 Monate (5-Jahres-Überlebensrate: 44 % vs. 42 %); bereinigte HR 1,00 (95 % KI 0,85-1,18); p=0,974. Von den 1.081 Patienten mit täglicher RT verstarben 608 – SOC: 327/547 und SOC+RT: 281/534. Das mediane OS betrug in der SOC-Gruppe 47,8 und in der SOC+R-Gruppe 55,5 Monate (5-Jahres-Überlebensrate: 41 % vs. 47 %); bereinigte HR 0,83 (95 % KI 0,71 - 0,97; p=0,022). Der Interaktionstest ergab keine Hinweise auf einen Behandlungseffekt des RT-Zeitschemas: p=0,088.
Da das Therapieschema SOC+RT bei den Patienten mit niedriger Metastasenlast das OS verlängerte, wurde der RT-Zeitplan in dieser Subgruppe weiter untersucht: Von den 360 Patienten mit wöchentlicher RT verstarben 162; stratifiziert nach SOC und SOC+RT entsprechend 94/190 bzw. 68/170 (bereinigte HR=0,67; 95 % KI 0,49 - 0,93; p=0,015 [p=0,0155]). Bei den 459 Patienten, die jeden Tag bestrahlt wurden, verstarben 196; SOC-Gruppe: 108/219 und SOC+RT-Gruppe: 88/240 (bereinigte HR 0,62; 95 % KI 0,47-0,83; p=0,001 [p=0,00112]). Die Interaktionsanalyse fand keine Evidenz für einen Behandlungseffekt nach RT-Zeitplan: p=0,732.
SLEFS
1.209 (59 %) Patienten berichteten mindestens 1 symptomatisches lokales Ereignis. In der SOC-Gruppe waren dies 608 und in der SOC-RT-Gruppe 601 Patienten. Bei 789 Fällen (SOC: 400 und SOC+RT: 389) war die Prostata-spezifische Mortalität das einzige gemeldete Ereignis. Wie die bereinigte HR von 1,00 (95 % KI 0,90 - 1,13; p=0,931) signalisiert, war in beiden Behandlungsarmen die Zeit bis zum ersten gemeldeten Ereignis nahezu gleich; so lag das mediane SLEFS bei 43,8 bzw. 43,3 Monaten in der SOC- bzw. SOC+RT-Gruppe (die 5-Jahres-SLEFS-Rate lag entsprechend bei 39 % vs. 40 %).
Bei insgesamt 1.086 (53 %) Patienten traten 1 oder mehrere Ereignisse auf, die eine lokale Intervention notwendig machten (SOC: 556; SOC+RT:530), davon war bei einem Großteil der Fälle (entsprechend 78 % bzw. 81 %) die Prostata-spezifische Mortalität das einzige Ereignis. Das mediane LIFS betrug in der SOC-Gruppe 51,1 und in der SOC+RT-Gruppe 53,6 Monate (5-Jahres-Überlebensrate: 44 % vs. 47 %; bereinigte HR 0,94; 95 % KI 0,83 -1,06; p=0,286).
Unerwünschte Ereignisse
20 (2 %) Patienten, die innerhalb eines Jahres nach der Randomisierung eine RT erhielten (jeweils 10 mit wöchentlicher bzw. täglicher RT), berichteten eine späte urogenitale Toxizität von Grad 3; Toxizität von Grad 4 oder 5 wurde nicht beobachtet. 26 (3 %) Patienten erlebten eine späte gastrointestinale Toxizität von Grade 3 oder 4. Von diesen bekamen 15 (3 %) eine wöchentliche und 11 (2 %) eine tägliche RT. Eine späte Toxizität von Grad 5 trat nicht auf. Tabelle 2 zeigt die RT-assoziierte urogenitale und gastrointestinale Toxizität von Grad 3/4, aufgeschlüsselt nach dem von der Toxizität betroffenen Bereich.
Hier geht es zu Tabelle 1.
Die 2-Jahres-Daten waren von 610 Patienten verfügbar: Bei 3 (0,5 %) trat eine urogenitale und bei 6 (1 %) eine gastrointestinale Toxizität von Grad 3 auf. Nach 4 Jahren zeigten 2/467 (0,4 %) eine gastrointestinale Toxizität von Grad 3 oder 4. Während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums wurde bei 458 (44 %) Patienten der SOC- und 451 (45 %) Patienten der SOC+RT-Gruppe mindestens ein UE von Grad 3-5 gemeldet.
Der Schwerpunkt der vorliegenden Langzeitanalyse lag auf folgender Toxizität, entsprechend für die SOC vs. SOC+RT-Gruppe: endokrine Erkrankungen: 160/1.052 (15%) vs. 155/992 (16%); muskuloskelettale Erkrankungen: 112/1.052 (11%) vs. 104/992 (10%); Blut- und Knochenmarkerkrankungen: 56/1.052 (5%) vs. 49/992 (5%); Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 46/1.052 (4%) vs. 56/992 (6%); Nierenerkrankungen: 50/1.052 (5%) vs. 52/992 (5%); allgemeine Erkrankungen: 57/1.052 (5%) vs. 43/992 (4%); gastrointestinale Störungen: 47/1,052 (4%) vs. 52/992 (5%) sowie Laboranomalien: 49/1.052 (5%) vs. 8/992 (5%). Nach 2 Jahren waren UE-Daten von 715 Patienten verfügbar: Bei 52/320 (16 %) mit SOC und 54/395 (14 %) mit SOC+RT traten UEs von Grad 3 - 5 auf. Nach 4 Jahren lagen noch entsprechende Daten von insgesamt 358 Patienten vor, davon hatten 12/133 (9 %) in der SOC- und 29/225 (13 %) in der SOC+RT-Gruppe UEs von Grad 3 - 5.
Lebensqualität
Die QoL blieb über den Beobachtungszeitraum hinweg zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich: In den ersten 2 Jahren nach der Randomisierung lag die allgemeine QoL über alle Patienten hinweg im Durchschnitt in der SOC-Gruppe bei 73,2 % und in der SOC+R-Gruppe bei 72,4 % (absolute Differenz -0,8 %; 95 % KI -2,5 % bis 0,9 %; p=0,349; teilweise bedingter Test).
Wurden die Patienten mit einbezogen, die vor Erfassung der allgemeinen QoL verstorben waren und deren allgemeine QoL mit dem Wert 0 % angenommen, betrug die durchschnittliche allgemeine QoL 60,3 % in der SOC- vs. 61,6 % in der SOC+RT-Gruppe (absolute Differenz 1,3 %; 95 % KI -1,1 % - 3,8 %; p=0,287; zusammengesetzte Ergebnisanalyse).
Der durchschnittliche QLQ-30-Summen-Score war in den ersten 2 Jahren über alle Patienten hinweg in der SOC-Gruppe bei 85,4 % und in der SOC+R-Gruppe bei 84,2 % (absolute Differenz -1,2 %; 95 % KI -2,4 % - 0,0 %; p=0,050 (teilweise bedingte Analyse). Wurde dieser Parameter mit einem Wert von 0 % angenommen, nachdem ein Patient verstarb, ergab sich ein durchschnittlicher Summen-Score von 70,6 % in der SOC- und 71,7 % SOC+RT-Gruppe; absolute Differenz 1,2 % (95 % KI -1,3 % - 3,6 %), p=0,365 (zusammengesetzte Ergebnisanalyse). In den Querschnittsanalysen der allgemeinen QoL und des QLQ-30-Summen-Scores wiesen Patienten mit SOC+RT in Woche 12 nach der Randomisierung eine schlechtere QoL auf; absolute Differenz der allgemeinen QoL: -2,9 % (95 % KI - 4,8 % -1,0 %, p=0,003); absolute Differenz des Summen-Scores: -2,0 % (95 % KI -3,2 % - 0,8 %, p=0,001).
Diskussion & Fazit
Die systemische Therapie von metastasiertem PCa hat sich seit der Rekrutierung der vorliegenden Studie verändert. So umfasst die Standardbehandlung bei niedriger Metastasenlast jetzt zusätzlich zur ADT auch eine der neueren antihormonellen Therapien. Allerdings ist noch nicht geklärt, wie diese neueren Therapeutika den OS-Vorteil einer Prostata-RT beeinflussen und umgekehrt. Auf Basis derzeitiger Erkenntnisse ist es laut Studienautoren angemessen, sowohl die Prostata-RT als auch eine der neueren antihormonellen Therapien als Standardtherapie beim PCa mit niedriger Metastasenlast zusätzlich zur ADT in Betracht zu ziehen.
Insgesamt bestätigt diese abschließende Analyse der 5-Jahres-Daten der vorliegenden STAMPEDE-Studie die früheren Ergebnisse der 3-Jahres-Daten, dass eine RT bei neu diagnostiziertem PCa mit niedriger Metastasenlast das OS verlängert. Laut Studienautoren sollte daher eine RT bei dieser Patienten-Gruppe als Standardtherapie empfohlen werden.
