Understanding
NTRK Fusion
Ziel der Studie war der Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit von Radium-223 vs. Placebo bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte Viszeralmetastasen.1
Studiendesign
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (ALSYMPCA) wurden 921 Patienten eingeschlossen, die Docetaxel bereits erhielten, nicht geeignet waren Docetaxel zu erhalten oder Docetaxel zuvor ablehnten. In einer Ratio von 2:1 erhielten sie sechs Injektionen von Radium-223 (Xofigo®) mit einer Dosis von 50 kBq* pro Kilogramm Körpergewicht alle vier Wochen oder ein Placebo. Zusätzlich erhielten die Patienten den bestmöglichen Therapiestandard.1
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte beinhalteten u.a. die Zeit bis zu symptomatischen skelettalen Ereignissen (SSE). Bei 921 randomisierten Patienten wurde vor dem Cross-over (d. h. dem Angebot an die Patienten in der Placebogruppe, auf Xofigo® zu wechseln) eine aktualisierte deskriptive Analyse der Sicherheit und des Gesamtüberlebens durchgeführt.1
Studiendesign ALSYMPCA
*entspricht 55 kBq/kg KG gemäß NIST-2015 Standard. Bestmöglicher Therapiestandard beinhaltete: Lokale externe Strahlentherapie, Kortikosteroide, Antiandrogene, Estrogene, Estramustin, Ketoconazol, Bisphosphonate.1
Ergebnisse
Gesamtüberleben
Die ALSYMPCA-Studie zeigte, dass das Gesamtüberleben bei Patienten, die Xofigo® plus den bestmöglichen Therapiestandard erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus den bestmöglichen Therapiestandard erhielten, signifikant verlängert war (siehe Abb. 1).1,*
* Für Patienten mit <6 Knochenmetastasen oder tALP Werten <220 U/L zeigte sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. Eine Xofigo-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.2
Mediane Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis
Ein sekundärer Endpunkt zur Wirksamkeit von Radium-223 war die mediane Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis. Die Behandlung mit Xofigo® plus bestmöglichen Therapiestandard führte im Vergleich zu Placebo plus bestmöglichen Therapiestandard zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines skelettalen Ereignisses (15,6 Monate vs. 9,8 Monate).1
Verträglichkeit
Xofigo® wurde insgesamt gut vertragen.1,2
Subgruppenanalyse ALSYMPCA
Ziel der Subgruppenanalyse der ALSYMPCA-Studie war der Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit von Xofigo® bei Patienten in der ALSYMPCA-Studie mit symptomatischem mCRPC mit oder ohne vorherige Docetaxel-Behandlung.3
Ergebnisse
Die Subgruppenanalyse deutet an, dass das Gesamtüberleben von Patienten unter Xofigo® unabhängig von einer vorherigen Docetaxel-Therapie ist.3,*
* Für Patienten mit <6 Knochenmetastasen oder tALP Werten <220 U/L zeigte sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. Eine Xofigo-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.2
Auch die Verträglichkeit war in beiden Gruppen, ohne oder mit Docetaxel-Vorbehandlung, gleich.3
Post-hoc-Subgruppenanalyse ALSYMPCA
Ziel dieser Post-hoc-Subgruppenanalyse der ALSYMCA-Studie war die Bewertung des Einflusses einer Xofigo®-Behandlung auf eine nachfolgende Chemotherapie.4
Die Post-hoc-Subgruppenanalyse untersuchte Patienten, die in der Nachbeobachtungszeit der Phase-III-Studie ALSYMPCA nach der Behandlung mit Xofigo® (+ bester Therapiestandard) oder Placebo (+ bester Therapiestandard) eine Chemotherapie erhielten.4
Die Post-hoc-Subgruppenanalyse gab folgende Hinweise:4
- Unabhängig von einer Xofigo®-Vortherapie war der Verlauf der hämatologischen Parameter bis zu 18 Monate nach Initiierung einer Chemotherapie vergleichsweise konstant.
- Die Dauer einer Chemotherapie nach Xofigo® war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
- Ein ähnliches Gesamtüberleben ab Start der Chemotherapie (Xofigo®: 16,0 Monate vs. Placebo: 15,8 Monate) deutet an, dass Xofigo® die Wirksamkeit der nachfolgenden Chemotherapie nicht beeinflusst.
Fazit
Die Subgruppenanalyse zeigte:
- Eine Chemotherapie nach Xofigo® ist möglich. Es gab keine neuen Sicherheitshinweise.4
Post-hoc-Analyse der ALSYMPCA-Studie
Ziel der Post-hoc-Analyse der ALYMPCA-Studie war die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten in der Phase-III-Studie ALSYMPCA, die Radium-223 bzw. ein Placebo erhielten.5
Dabei wurden die spezifische Fragebögen EQ-5D (generisches Instrument) und FACT-P (für das Prostatakarzinom spezifisches Instrument) verwendet. Als Responder wurden Patienten definiert, die einen Anstieg um ≥10 des FACT-P-Gesamtwertes respektive um ≥0,1 des EQ-5D-Nutzen-Indexwert vom Ausgangswert in Woche 16 und 24 aufwiesen.5
Ergebnisse
Es ergaben sich folgende Hinweise:
Lebensqualität
Eine signifikant höhere Anzahl von Patienten erfuhr durch die Behandlung mit Xofigo® sowohl nach 16 als auch nach 24 Wochen eine Verbesserung der Lebensqualität verglichen mit den Patienten, die ein Placebo erhielten.5
Veränderung der FACT-P-Subskalen
Auch bei den FACT-P-Subskalen zeigte sich bei Patienten, die mit Xofigo® behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung des Befindens im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten.5
Explorative Analyse ALSYMPCA
Ziel der explorativen Analyse war die Bewertung des Therapieeffekts von Radium-223 auf Gesamt-alkalische Phosphatase (tALP), Laktatdehydrogenase (LDH) und Prostataspezifisches Antigen (PSA), sowie deren prognostische und prädiktive Aussagekraft.6
Die explorative Analyse der randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ALSYMPCA untersuchte 921 Patienten, bei denen ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom diagnostiziert wurde und die an symptomatischen Knochenmetastasen leiden.6
Ergebnisse
Gesamt-ALP-Abfall
In Woche 12 zeigte sich bei 87 % der Radium-223-Patienten ein Abfall der tALP im Vergleich zur Basiserhebung, verglichen mit 23 % der Placebopatienten.6
* Alle Patienten erhielten zusätzlich den bestmöglichen Therapiestandard. tALP: Gesamt-alkalische Phosphatase
# Für Patienten mit <6 Knochenmetastasen oder tALP Werten <220 U/L zeigte sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. Eine Xofigo-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.2
Bei Xofigo®-Patienten war der tALP-Spiegel im gesamten Verlauf, auch nach Studienende, niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten.6
tALP-Abfall und medianes Gesamtüberleben
Eine Abnahme der tALP-Konzentration war mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert. Bei 400 Xofigo-Patienten mit einem erwiesenen Gesamt-ALP-Abfall, lag das mediane Gesamtüberleben bei 17,8 Monaten versus 10,4 Monate bei 97 Patienten mit nicht-erwiesenem Gesamt-ALP-Abfall.6,#
# Für Patienten mit <6 Knochenmetastasen oder tALP Werten <220 U/L zeigte sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. Eine Xofigo-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.2
Fazit
Es ergaben sich folgende Hinweise:6
- tALP kann als früher Indikator für das Ansprechen der Xofigo®-Therapie dienen.
- Eine Abnahme der tALP-Konzentration ist mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert.#
Phase-3b-Studie
Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Xofigo®.7
An der internationalen, prospektiven, interventionellen, open-label, Einzelarm-, Phase-3b-Studie nahmen 696 Patienten (Sicherheitspopulation) teil, bei denen ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom diagnostiziert wurde und die an symptomatischen Knochenmetastasen litten und für die keine Docetaxel-Therapie in Frage kam.7
Ergebnisse
Es ergaben sich folgende Hinweise:
ECOG-PS
Patienten mit einem ECOG-PS von 0 hatten das höchste Gesamtüberleben, der Median wurde im Studienzeitraum nicht erreicht.7,*
* Für Patienten mit <6 Knochenmetastasen oder tALP Werten <220 U/L zeigte sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil in ALSYMPCA. Eine Xofigo-Therapie bei Patienten mit nur gering osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.2
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Referenzen:
- Parker C et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.
- Xofigo® 1100 kBq/ml Injektionslösung, Fachinformation, Version 8, September 2018.
- Hoskin P et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397-406.
- Sartor O et al. Chemotherapy following radium-223 dichloride treatment in ALSYMPCA. Prostate 2016;76(10):905-16.
- Nilsson S et al. Patient-reported quality-of-life analysis of radium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study. Ann Oncol. 2016;27(5):868-74.
- Sartor O et al. An exploratory analysis of alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, and prostate-specific antigen dynamics in the phase 3 ALSYMPCA trial with radium-223. Ann Oncol. 2017;28(5):1090-97.
- Saad F et al. Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, early access, open-label, single-arm phase 3b trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1306-16.
